作者：夏禹，孫中武 安徽醫科大學第一附屬醫院
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導讀
腦微出血( cerebral microbleeds，CMBs) 作為一種具有出血傾向的腦小血管病，越來越受到重視。研究表明腦微出血與年齡、心血管危險因素吸煙飲酒等都有一定關係。腦卒中患者中CMB的存在越來越被認為是預後不良的標誌，因此本文主要對CMB的流行病學及發病機制、影像學診斷價值以及治療做一綜述，以使公眾及臨床醫生加以重視，做好二級預防。
概要
腦微出血（cerebral microbleeds ，CMB）是指T2加權梯度回波（gradient echo，GRE）或磁敏感性加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上的小（<10 mm）、低強度（黑色）、圓形或卵圓形區域的影像學表現1，它是一種亞臨床的終末期微小血管病變導致的含鐵血黃素沉積。由於高磁場強度和新型專用磁共振成像技術的廣泛應用，CMB的檢測頻率越來越高，在老年痴呆、腦澱粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、中風和創傷中十分常見。其罕見的病因包括心內膜炎、大腦常染色體顯性遺傳性動脈病伴皮質下梗死、白質腦病和放射治療。
CMB的影像學表現主要是由於局部磁化率的改變，反映了血管病變引起的病理性鐵積聚，多見於血管周圍巨噬細胞。CMB在1.5T或3.0T時的真實陽性率為48%-89%。CMB的假陽性「模擬」發生率為11%-24%，包括微解剖、微動脈瘤和微鈣化，後者可通過相位圖像進行鑑別。與死後組織病理學分析相比，至少有一半的CMB患者在死前臨床磁共振成像中丟失。一般來說，CMB檢測率隨著場強的增加而增加，我們可以使用三維序列以及磁共振相位的局部擾動來增強T2對比度。
流行病學及發病機制
20世紀90年代中期，當腦磁共振成像開始應用高磁化率技術時，CMB已為人們所熟知。隨著磁共振成像技術的進一步發展，CMB在腦組織中的分布越來越廣。CMB的作用率顯著提高，對痴呆、中風等疾病以及正常衰老等具有重要意義。CMB的患病率因受試者和被調查疾病的不同而不同。在一項對社區居住的中老年人的廣泛研究中，CMB的患病率為11.1%-15.3%，在腦出血患者中為20%-70%2。CMB的發病率在40年代末為6%，在80年代後為38%3 。CMB的發病率在阿爾茨海默病中為18%-32%，在輕度認知障礙中為20%-43%，在皮質下血管性痴呆中為68%-85%4.5。由此可見， CMB不僅廣泛存在於正常中老年人中，而且其在認知功能障礙的患者中具有很高的患病率。
目前，CMB被認為是無症狀的病變，可能在腦部磁共振上偶然發現，其與認知功能下降、痴呆、腦出血的風險增加有關。它在小血管疾病如高血壓、腦澱粉樣血管病和慢性腎臟疾病中發揮了極其重要的生物標記作用。
危險因素：
1. 年齡是CMB發生的重要危險因素，CMB的增加與年齡增長、白質高強度和腔隙性腦梗死有關。最近一項對2500多個社區居民進行的隊列研究表明，腦萎縮參與者的腦葉微出血風險增加了2.6倍6 。
2. 高血壓是CMB最可靠的風險因素，其可引起血管內皮細胞損傷增加。當觀察到兩個或兩個以上的視網膜微血管徵象，如高血壓引起的視網膜動靜脈狹窄時，腦內微出血的風險增加了3倍7。因此，可以認為高血壓引起的血管損傷會引起CMB。
3. 吸煙和飲酒也被報道為微出血的危險因素，但研究結果不同。
4. 部分研究表明高膽固醇血症降低了微出血的風險，而他汀類藥物治療增加了腦出血的風險8。
胱抑素C是一種新的腎功能指標，與幕下深部CMB相關。與慢性腎臟疾病一樣，微出血的發病率也低於每年1例，但在以下情況中，微出血的發病率很高：
疾病早期超過5例
嚴重的小血管病理改變
載脂蛋白ε2或ε4基因型的腦澱粉樣血管病。
在載脂蛋白E基因型中，ε2與纖維蛋白樣壞死有關，ε4以β-澱粉樣蛋白積聚、平滑肌纖維缺失和血管壁增厚為特徵，導致微出血9。
在一項病理研究中，一名患者中超過50個CMB計數與纖維蛋白樣壞死有關，而CMB的數量小於3與澱粉樣沉積血管的厚度相關，這表明CMB的數量反映了潛在的血管疾病狀態，是未來微出血發生的生物標誌物10。高血壓微血管病和CAA可損傷血腦屏障和神經血管單位，導致CMB伴漏血和腦實質含鐵血黃素沉積。
高血壓引起脂透明質增多症和纖維透明質增多症，影響深穿支小動脈和皮質及軟腦膜動脈中a-β的積聚，導致炎症、氧化應激和細胞凋亡。此外，腦澱粉樣疾病、慢性腎臟疾病和心臟病通常損害小動脈平滑肌細胞和毛細血管，這些細胞和毛細血管構成血腦屏障和神經血管單位。最近，CMB與血管周圍空間擴大的關係提出了磁共振所見的半卵圓形朗姆酒。推測CAA中澱粉樣蛋白的積累可能導致血管間隙和微出血的擴大。在阿爾茨海默病中，CMB主要發生在皮質下邊界，是由與阿爾茨海默病相關的CAA引起的。它伴隨著血腦屏障功能障礙以及aβ在血管中的沉積。超過87%的CMB嚴格位於腦葉區，主要位於大腦後皮質，而不是深灰質或腦幹，可能由CAA引起。CMB已被證明會增加認知障礙患者和正常社區居民患痴呆症和認知能力下降的風險。雖然影響認知功能所需的CMB數量尚未確定，但一些研究已經證實了CMB數目與認知功能的關係11。
在鹿特丹的研究中，有6個CMB的數量與認知能力下降有關，在4個或更多CMB時，認知功能障礙更為明顯，除記憶能力在5個或更多CMB外，所有認知功能均下降12。CMB可損害出血部位的功能或引起各種非特異性認知功能下降。腦葉微出血與微小精神狀態檢查分數（一般認知功能）、執行功能、處理速度和記憶障礙有關。深部和幕下微出血與運動或精神運動速度和注意缺陷有關。顳葉的7個微出血與記憶和注意缺陷有關，額葉的7個微出血與記憶、精神速度、集合移位和注意功能障礙有關13。在認知正常、輕度認知障礙、阿爾茨海默病或血管性痴呆患者中，CMB與痴呆或認知功能下降的風險較高相關。
雖然沒有很多縱向研究分析腦出血患者的認知功能隨時間變化的影響，但腦出血患者的微出血與認知功能下降的可能性更高有關。不同痴呆類型的CMB分布不同。CAA和AD患者的CMB主要呈葉狀分布。路易體性痴呆或額顳葉變性患者的CMB也主要發生在腦葉部位。然而，血管性痴呆患者的CMB在葉、深和幕下分布均勻。
影像學診斷價值
在神經影像學中，腦微出血作為神經血管和神經退行性疾病的生物標誌物發揮著越來越重要的作用。臨床磁共振對CMB的檢出率取決於場強（1.5T對3T）和序列類型（T2梯度回波對SWI）等技術因素。例如，在記憶臨床環境中，大約20%的輕度認知障礙患者在T2上出現微出血，而在SWI上出現微出血的比例約為40%。現有的臨床腦磁共振成像低估了真正微出血的數量。據報道，65%的病例在死後組織病理學檢查中發現了CMB14。這與使用T2 MRI的11%的流行率形成對比，即使考慮到使用SWI的潛在較高的檢測率。重要的是，先前的研究表明，CMB的數量和位置之間的相關性很弱，例如，認知功能15。
磁共振假陰性CMB可能是造成這種弱相關性的原因。關於CMB放射學-病理學的相關性研究很少，但所有研究結果都一致認為臨床MRI低估了CMB在病理學上的數量（假陰性率約為18%-48%）。雖然很容易預期到臨床MRI更容易檢測到較大範圍的微出血，但既往研究並沒有專門評估這一問題，也並未定義MRI上陽性和假陰性CMB的大小。在目前的放射-病理學研究中，已對腦MRI CMB的檢出率是否取決於組織病理學上CMB的大小這一相關性進行評估，較小的微出血更有可能是假陰性的磁共振波譜。陽性的MRI CMB的平均大小為3.6 mm^3，假陰性MRI CMB平均大小為0.3 mm^3，由此可見，陽性的MRI CMB大小是假陰性MRI CMB的10倍。CMB的檢出率取決於MRI技術，例如T2與SWI或1.5T與3T，隨著新型高解析度MRI（7T MRI）的誕生，其具有更高的解析度及信噪比，對顯示CMB的細微解剖結構更有價值。
同樣，理論上可以進行很長時間的死後數據採集以提高磁共振的靈敏度，但這將是另一個目的。先前的臨床放射學研究表明，磁共振成像上的CMB數量和位置與臨床參數（如認知測試）之間沒有良好的相關性16。在磁共振成像中，明顯較小的微出血被低估，這可能是解釋這種不良臨床-放射學相關性的一個因素：小微出血可能存在並引起臨床症狀，但臨床磁共振成像仍然無法檢測到，導致成像之間的相關性差。顯然，除了尺寸外，其他因素也會影響CMB的可探測性，包括鐵含量、Fe2+/Fe3+比值、空間構型和位置，但這有待於進一步的研究。
值得注意的是，以前的調查發現假陽性的微血管「類似」於微鈣化，但這些模擬中的大多數具有與典型CMB不同的方面或位置，例如丘腦中的位置或相位圖像上的信號變化，而微出血與微鈣化的大小和相位圖像並非磁化率圖像上的每個黑點都構成CMB，小鈣化灶可能與SW成像序列上的CMB相似。這種分化在CT上通常很簡單，因為鈣化是高密度的，小鈣化可能在CT上無法顯示，不適用於CT掃描。
圖 CMB患者MRI
SWI圖像SWI成像顯示：A：為丘腦微出血 B：皮層微出血(上圖)
治療
至今為止，尚無循證醫學證據證實的治療方法，但高血壓的管理可能有助於微出血治療，因為血壓控制不僅可以減少高血壓深出血，而且可以減少由CAA引起的大葉出血。沒有足夠的證據可以無條件限制使用抗凝劑治療CMB患者的心房顫動。60歲以上需要抗凝治療的房顫患者，當出現以下情況，則不推薦使用抗凝劑：
腦出血和淺表鐵質沉著史
中年顱內出血
早期家族史
急性心血管病服用2種抗血小板藥物後出現多發性CMB
選擇靜脈溶栓藥物治療急性腦梗死合併CMB應謹慎。
研究表明，在CMB存在的情況下，溶栓後發生腦出血的風險相對更大，並且隨著微出血數量的增加，出現更多症狀性腦出血17。然而，目前還沒有足夠的證據來確定在CMB患者中適當使用溶栓藥物。
在阿爾茨海默病的治療方面，研究人員建議將4個以上CMB的患者排除在Aβ免疫治療之外，這是因為用於靶向澱粉樣蛋白的免疫治療劑可能引發炎症反應。此外，CMB還可以作為腦小血管病的生物標誌物，如動脈硬化和CAA，CMB的範圍可以作為評估潛在疾病狀態的指標。因此，應採用系統定量評估方法來評估預後。需要進一步研究考慮腦卒中患者存在腦出血風險的治療指南，以及預防腦出血發生的適當血壓治療。
小結
腦微出血（CMB）是一種小的低強度病灶，其最大直徑可達5mm甚至10mm，其代表含鐵血黃素的巨噬細胞的局灶性聚集，具有順磁性，可通過SWI檢測到。CMB主要發生在高血壓或腦澱粉樣血管病導致的小血管完整性受損的環境中。其與出血性和缺血性卒中有關，也與認知功能惡化和痴呆的風險增加有關。隨著高場強磁共振成像系統和專用成像序列（三維T2加權成像、SWI和相關技術）的日益廣泛應用，CMB越來越被神經影像學認可，其不僅發生在腦血管疾病、痴呆患者，也可以發生在正常老年患者中，所以臨床醫生必須高度關注此類疾病，更需要更多高質量臨床研究深入探究其發病機制及治療方法，力爭最大程度減少其致殘性，降低死亡率。
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