導讀
《TOP特約評論》欄目立足於癲癇領域前沿研究，並邀知名專家/一線臨床醫生分享精彩見解，旨在更好的傳遞癲癇領域最新學術動態、服務國內患者，助力領域發展。
本期《TOP特約評論》，我們邀請到了山東大學齊魯兒童醫院 金瑞峰醫生及青島市市立醫院 鄭乃智醫生針對一篇探討提高抗癲癇藥物安全性策略的相關文章進行點評。
TOP特約評論員
專家按姓氏拼音為序
抗癲癇藥（AEDs）是癲癇的一線治療措施，但治療策略受癲癇復發風險、治療益處、法律/社會經濟效應、不良反應和患者意願的影響。之前小編對成人癲癇治療的不良反應和安全性進行了介紹，那麼如何才能提高AEDs的安全性呢？一起來看看吧~
改變臨床實踐
臨床實踐的改變可以通過最大限度地減少藥物不良反應而提高AEDs的安全性，具體措施包括提高對不良反應的認識、AEDs選擇個體化以及對AEDs不良藥物作用進行積極的預防或對症治療。
提高對不良反應的認識
一項臨床試驗要求神經科醫生改變治療策略，以儘量減少不良事件，同時不增加癲癇發作頻率，結果顯示，實驗組不良事件概況（AEP）評分顯著降低而生活質量評分得到更大改善；對藥物不良反應的主動監測使藥物治療方案的改變幾乎增加了三倍，而癲癇發作率無明顯差異。也有研究顯示，較慢的滴定也可降低藥物不良反應，而癲癇專科護士可以在患者教育和AEDs藥物作用的討論中發揮有效作用。
AEDs選擇個體化
基於患者因素的AEDs選擇使孕婦和老年人獲益最大。在過去的幾十年中，推薦避免使用引發葉酸耗盡（苯妥英、苯巴比妥和卡馬西平）作為首選臨床實踐。懷孕期間如果需要AEDs治療，建議考慮更安全的AEDs並使用最低有效劑量。
對AEDs不良藥物作用進行積極預防或對症治療
鑒於老年人AEDs藥代動力學和藥效學的變化，其選擇可能更為複雜。丙戊酸和卡馬西平在老年人中使用率更高。這兩種藥物都會引起骨質疏鬆，但可通過如下措施加以預防：骨密度測定、飲食和生活方式改變、維生素D和鈣補充以及雙膦酸鹽治療。
此外，緩釋或控釋製劑也可以減少不良反應。有研究顯示控釋製劑的不良反應發生率更低，但仍需要進一步研究證實。B型效應或特異性藥物反應的關鍵管理是停用責任AEDs，對藥物不良反應進行緊急處理並替換AEDs。
精準醫學提高AEDs的安全性
對癲癇患者進行基因分型有助於提高AEDs的療效和降低不良反應，例如：
HLA B*1502等位基因與卡馬西平誘發的嚴重粘膜皮膚反應如史蒂文-詹森綜合徵（SJS）和中毒性表皮壞死松解（TEN）之間的密切聯繫對臨床實踐改變很大。
隨後的研究發現與特異反應相關的其他等位基因，例如歐洲和日本人群中卡馬西平超敏反應的HLA-A * 31:01等位基因。Meta分析表明，在卡馬西平用藥之前篩查這一等位基因可能使患者獲益，但尚未在實際應用中進行評估，也未考慮成本效益。
最近另一項病例對照研究和薈萃分析發現，HLA-A* 24:02在亞洲、歐洲和中美洲人群與卡馬西平、拉莫三嗪和苯妥英誘導的斑丘疹相關。
而苯妥英誘導的斑丘疹性出疹的個體基因組學研究也確定了補體因子H調節途徑突變的作用；在一些兒科癲癇患者中，聚合酶γ基因等基因的常規檢測可以預防丙戊酸誘導的肝毒性。
新診段癲癇患者的老藥新用
在過去幾十年中，AEDs對癲癇患者的結局未有明顯變化，為此催生了對經典抗癲癇藥物治療替代方案的發展。比如老藥新用，在動物實驗、選擇性的兒科癲癇患者或作為耐藥性癲癇的聯合治療均顯示出良好前景，但在新診斷的成人癲癇患者中能否獲益尚不清楚。
對於新診斷的自身免疫性癲癇，免疫療法已顯療效。一項研究表明，大多數出現疑似自身免疫病因的癲癇患者在靜脈注射甲基強的松龍或靜脈注射免疫球蛋白等免疫抑制治療後癲癇發作頻率明顯降低，三分之一為無癲癇發作。隨著對自身免疫性病因認識的不斷提高，新發難治性癲癇發作患者或具有自身免疫性危險因素的患者可以通過免疫治療以達到發作頻率減少和/或緩解。
也有研究旨在尋找抗致癇藥物，而不是抗癲癇發作藥物，以改變潛在的疾病狀態而非控制癲癇發作。卒中後急用阿托伐他汀可降低卒中後急性症狀性癲癇發作的可能性，也可降低發展為長期癲癇的可能性。在新診斷的癲癇患者中使用抗致癇藥可能合理，可減少難治性癲癇患者對多藥治療的需求，從而提高安全性。
專家觀點
儘管大多數人對AEDs耐受性好，但是要提高AEDs在新診斷癲癇患者中的安全性，一個關鍵的限制是確定哪些藥物不良反應是造成最大臨床影響的原因。目前不良事件概況（AEP）是用於系統評估藥物不良反應的有效方法。但是，確定不良反應尚未標準化，AEP或其他措施在臨床上和研究中尚未得到常規使用。目前常用的方法是對患者進行詢問，但該方法容易受患者心理特徵的影響。另外，體重、認知和情緒的細微變化，患者可能察覺不到或者描述不一，因此可能會錯過早期預防的機會。
為此，目前需要開發更好的方法來確定癲癇治療中的不良反應。從這個角度講，可以參考其他神經系統疾病的解決方案，包括開發簡單的基於APP的工具。如在多發性硬化中，MSReactor和FLOODLIGHT等工具整合了智慧型手機技術和簡化的認知測試，其患者滿意度、重複測試依從性和隨時間監測認知功能的效用均較高。雖然某些藥物不良反應，如過敏反應、體重變化和對骨質疏鬆等的潛在影響，可能需要臨床評估，但這些工具允許結構化的縱向報告，可以改善對長期安全性和耐受性的研究。
精準醫學的進一步發展可進一步減輕AEDs不良反應導致的死亡率和發病率。隨著基因分型研究的發展，越來越多的種族顯示為具有較高的粘膜皮膚反應風險。同樣，越來越多的AEDs正被研究，以確定它們是否也可引起粘膜皮膚反應。臨床上，基因型檢測明顯降低這些病症的發病率和死亡率，而快速、低成本的即時醫療技術有助於提高檢出率，可使AEDs開始之前識別患有HLA B *15：02的人群。將該策略應用於其他臨床相關標誌物的檢測，將有助於優化新診斷癲癇患者治療的有效性和安全性。
醫脈通摘譯自：Sharma S, Kwan P. The safety of treating newly diagnosed epilepsy. Expert Opin Drug Saf. 2019 Apr;18(4):273-283.
TOP特約評論
專家按姓氏首字母排序，排名不分先後
在癲癇治療中，抗癲癇藥的安全性一直是大家關注的重點，既要療效好又要副作用小是醫生和患者共同追求的目標。這就要求臨床醫生既要掌握好癲癇的臨床特點，又要熟知抗癲癇藥的藥理作用和不良反應；不僅要知道癲癇和抗癲癇藥的共性，還要遵循癲癇治療的個體化原則。
所以，在癲癇的治療中，「單藥治療副作用不一定小，聯合用藥副作用不一定大」是強調癲癇治療的個體化，而不是對傳統觀點的否定。
專家簡介
金瑞峰，主任醫師，山東大學齊魯兒童醫院（濟南市兒童醫院）神經內科主任。學術兼職：山東省醫師協會小兒神經電生理專業委員會主任委員；山東省抗癲癇協會中青委會副主任委員；山東省抗癲癇協會常務理事；山東省抗癲癇協會病友委員會副主任委員；山東省疼痛研究會癲癇專業委員會副主任委員；山東省兒童罕見病專家委員會成員；山東省醫師協會癲癇及發作性疾病專委會常務委員。
癲癇全程管理中，藥物治療是基礎。藥物治療的依從性及由此的保留率是確保成功治療的關鍵。本文具有很好的可讀性，文中對提高抗癲癇藥物的安全性從藥物特點、醫生知識水平、患者個體差異諸方面進行闡述，可以極大程度規避藥物的不良反應，提高患者依從性。
最後，精準醫學的升級換代，結合臨床、影像、分子和基因標誌物的檢測，將最終提高抗癲癇藥物安全性選擇，進而改善癲癇治療和預後。
專家簡介
鄭乃智，青島市市立醫院神經內科副主任，主任醫師，教授 ，博士，碩士研究生導師。擔任中華醫學會青島市神經病學分會委員、山東省抗癲癇協會腦電圖與神經電生理專業委員會副主任委員、山東省疼痛研究會第一屆癲癇專業委員會副主任委員，山東省腦血管防治協會臨床神經科學專業委員會副主任委員、山東省醫師協會腦功能信息與數據科學專業委員會常務委員。從事神經科的臨床、教學、科研工作30餘年，致力於癲癇病因、發病機制及治療方面的研究。目前，共發表學術論文50餘篇，完成科研課題鑑定5項，獲青島市科技進步三等獎1項。
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