间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排导致对第二代和第三代 ALK 抑制剂的敏感性，这些疗法已成为 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗。然而，对这些抑制剂的原发性耐药较为罕见，相关了解较少，尤其是驱动蛋白轻链 1（KLC1）/ALK 重排转移性 NSCLC。本文报道了一例ALK阳性伴胸膜转移的NSCLC患者，携带KLC1/ALK基因融合，对第二代和第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）原发耐药，该病例独特且具有挑战性。患者疾病进展迅速，对多种ALK靶向疗法（包括阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼）无反应，强调了需要更深入地了解此类病例的原发性耐药机制。在ALK重排转移性NSCLC中，对ALK抑制剂的原发性耐药较少发生，潜在机制仍不明确。本病例强调了进一步研究非经典 ALK 融合（如伴侣为 KLC1）对 ALK TKI 原发性耐药的具体机制的重要性。为这类罕见病例开发靶向疗法是一项临床挑战，需要在精准肿瘤学领域继续探索和创新。
背 景
间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位见于 3%-8% 的非小细胞肺癌（NSCLC）。这些致癌驱动突变在年轻和从不吸烟者中较常见。由于 ALK 重排可靶向用药，对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿来替尼、布格替尼或洛拉替尼敏感，第二代和第三代 ALK 抑制剂已成为 ALK 重排转移性 NSCLC 的标准治疗。棘皮动物微管相关蛋白 4（EML4）是最常见的 ALK 融合伴侣。其他融合伴侣，如驱动蛋白轻链 1（KLC1）、KIF5B、TFG、TPR、HIP1、STRN、DCTN1、SQSTM1、NPM1、BCL11A 和 BIRC6 也有描述。这些病例对ALK抑制剂的敏感性尚不清楚。识别了 ALK 抑制剂获得性耐药机制，例如 ALK 突变（L1196M、I1171T、D1203N、G1269A/F1174L、G1202R、W1295C、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A）和其他基因旁路突变，如 NRAS G12V、EGFR R108K、PIK3CA E545K、EGFR P753S、BRAF V600E 和 MET D1246N。
本文报道了一例罕见病例，KLC1/ALK重排肺腺癌胸膜转移患者对第二代和第三代ALK抑制剂原发耐药。
病 例
2022年9月，一名34岁男性，从不吸烟，有继发性免疫球蛋白缺陷病病史，进行肺活检，诊断为ALK阳性肺腺癌伴左侧胸膜转移（图1）。NGS检测显示 KLC1/ALK重排。2022年10月，开始阿来替尼一线治疗。6周后，呼吸困难加重。胸部计算机断层扫描（CT）显示左肺进展伴肋骨扩散和胸膜受累增加。还存在副肿瘤性高钙血症（2.90 mmol/L）和生物炎症综合征（C 反应蛋白 135.3 mg/L）。液体活检显示血浆循环肿瘤 DNA（ctDNA）10600 拷贝/mL，存在 TP53 基因 8 号外显子 E285K 突变。2022年12月，开始布格替尼二线治疗，治疗5周后无任何临床或影像学疗效。呼吸困难和体能状态恶化。胸部 CT 扫描显示左侧胸膜肺肿瘤进展和非压迫性心包积液，由经胸超声心动图证实。由于对两种ALK抑制剂原发耐药，1月10日，开始卡铂加培美曲塞治疗。由于咯血，未使用贝伐珠单抗。2个周期的化疗后，胸部CT扫描显示局部区域肿瘤进展，侵犯邻近第4胸椎。液体活检证实进展，ctDNA >30000 拷贝/mL。血浆ctDNA NGS检测显示 KLC1/ALK 融合，MTAP 外显子 6-8 缺失，CDKN2A 缺失，CDKN2B 缺失，Q2274 EP300 基因突变和 TP53 基因 8 号外显子 E285K 突变。微卫星稳定，肿瘤突变负荷低（2 Muts/Mb）。高钙血症和生物炎症综合征持续存在。开始洛拉替尼作为四线治疗后 7 天，出现继发于肿瘤进展的呼吸窘迫，导致死亡，距离诊断 7 个月。去世前不久进行了肺活检，确认没有转化为小细胞肺癌。
图1
讨 论
第二代和最近第三代ALK抑制剂是ALK重排转移性NSCLC的标准治疗，布格替尼和阿来替尼的中位无进展生存期（PFS）分别为24个月和34.8个月，洛拉替尼的12个月PFS率为78%。ALK抑制剂治疗失败后，基于铂类、培美曲塞和贝伐珠单抗的化疗具有临床疗效，中位PFS为4.3个月。有研究探索了ALK抑制剂获得性耐药机制。一方面，ALK依赖性耐药导致激酶结构域的结构变化，干扰药物结合；另一方面，ALK 非依赖性耐药导致旁路信号通路激活。而评估ALK抑制剂原发性耐药机制的研究很少。
EML4 是 ALK 重排肺腺癌中最常见的融合伴侣，此外，识别了 EML4 以外的融合伴侣，如 KLC1。推荐第二代和第三代 ALK 抑制剂用于非 EMLA4/ALK 重排肺腺癌，尽管缺乏指南。几项研究评估了 ALK 抑制剂在这些病例中的敏感性，结果相互矛盾。由于KLC1融合的罕见性，缺乏KLC1/ALK重排NSCLC使用ALK抑制剂的结局数据。一项研究纳入了 31 例不常见 ALK 融合伴侣患者，其中 2 例 KLC1/ALK 重排 NSCLC 患者接受克唑替尼治疗，中位 PFS 比经典 ALK 融合患者短（非 EMLA4 组为 8.4 个月，EMLA4 组为 12.0 个月，P=0.004）。一项病例报道显示，克唑替尼对肝细胞生长因子受体（MET）基因扩增伴 KLC1/ALK 融合患者有效。克唑替尼的疗效可能归因于伴随的MET扩增。在本病例中，NGS 显示 KLC1/ALK 融合，MTAP 外显子 6-8 缺失，CDKN2A 缺失，CDKN2B 缺失，EP300 Q2274 突变和 TP53 基因 8 号外显子 E285K 突变。文献描述，这些共突变介导 TKI 原发耐药，可能是本病例中 ALK 抑制剂耐药原因。此外，ALK 阳性腺癌中 TP53 突变的存在与显著较短的无进展生存期相关，无论接受何种治疗，突出了 TP53 作为 TKI 耐药性预测生物标志物的潜在作用。在随访过程中，重复液体活检可能有助于发现耐药机制。
这项独特的病例报道表明了 ALK 阳性 NSCLC 诊断时评估ALK 融合伴侣的重要性，突出对 ALK TKI 的潜在原发耐药。需要开发非EML4/ALK重排NSCLC的靶向疗法，改善这些患者的预后。
据我们所知，这是首例关于 KLC1/ALK 重排转移性 NSCLC 对第二代和第三代 ALK 抑制剂原发耐药的病例报道。
参考文献：
Siblini L, Schott R, Trensz P, Pencreach E, Bender L. Primary resistance to ALK inhibitors in KLC1/ALK-rearranged pleural metastatic lung adenocarcinoma: a case report. Transl Lung Cancer Res. 2023 Nov 30;12(11):2342-2346. doi: 10.21037/tlcr-23-482. Epub 2023 Nov 28. PMID: 38090529; PMCID: PMC10713259.