肾盂癌的预后较差，治疗选择有限，特别是晚期患者。本文介绍了一名 60 余岁男性晚期肾盂癌病例，检出ERBB2（HER2）激活突变。临床评估结果病理诊断为肾盂癌肝转移。免疫组化染色结果提示CK、P63、PAX8呈阳性表达，Sy、CK7、CK20、S100、HEP1呈阴性表达。此外，NGS结果显示ERBB2基因存在激活突变。该患者最初接受了基于曲妥珠单抗的联合治疗，ERBB2突变频率显著降低，三个治疗周期后病情稳定。然而，连续治疗 4 个月后，患者出现了耐药，导致病情复发。随后，患者接受阿帕替尼治疗，但治疗效果并不理想。病人的病情迅速恶化，最终去世。本文病例强调了曲妥珠单抗在治疗ERBB2突变的晚期肾盂癌中的潜在获益，但进一步强调克服耐药性仍是长期疗效的关键挑战。
背 景
尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统中主要的癌症类型，膀胱是其主要发病部位。在大约 5% 的病例中观察到肾盂和膀胱同时受累。肾盂癌预后普遍较差，治疗选择有限，特别是晚期患者。因此，需要探索全新且有效的治疗方案。
ERBB2基因编码一种重要的细胞表面蛋白受体，被称为人类表皮生长因子受体2（HER2）。ERBB2的激活突变或扩增有助于细胞外HER2受体数量的增加和受体信号传导功能的增强。与之相对的是，这会促进细胞不受控制的增殖和生长，这是恶性疾病的特征标志。ERBB2基因异常可能会诱导HER2过度激活，与多种恶性肿瘤（主要是乳腺癌和胃癌）有明确的关联。然而，评估ERBB2表达目前并不是UC常规诊断的标准内容，尚无法准确估计ERBB2阳性的UC患者（其中包括可能受益于抗HER2靶向治疗的患者）。
有研究预测ERBB2激活突变可能对抗HER2单克隆抗体（例如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）表现敏感，这些抗体已获得美国FDA批准用于治疗乳腺癌和胃癌。Peyromaure等人记录了他们使用曲妥珠单抗治疗尿路转移性移行细胞癌的初步结果——结果表明，曲妥珠单抗可能为这种癌症提供了一种安全有效的治疗方法。在一些难治性肾盂癌患者中也发现了ERBB2突变。值得注意的是，携带ERBB2突变的膀胱癌患者对曲妥珠单抗表现出良好的反应。然而，关于曲妥珠单抗在肾盂癌中应用的报道有限。
本文介绍了一位ERBB2插入突变晚期肾盂癌患者从曲妥珠单抗治疗中获益的病例。本文案例为该领域临床患者的治疗提供了补充信息。
病 例
患者男，60余岁，于 2016 年 10 月就诊于上海东方肝胆外科医院。根据PET-CT结果和肝脏活检结果，病理诊断为肾盂癌合并肝转移（图1）。影像诊断结果提示左肾盂内肾盏壁增厚，表现为强化和代谢增强。临床最初怀疑患有左肾盂癌，同时观察到左肾排泄功能延迟。值得注意的是，左肾门水平腹主动脉附近有多个较小淋巴结的代谢活动明显增强，提示考虑转移的可能。肺和肝脏内存在大量代谢亢进结节，进一步表明肿瘤转移的存在。右肺门淋巴结肿大以及代谢活动增强提供了额外的证据。免疫组化染色结果显示，胆碱激酶（CK）、P63和PAX8呈阳性表达，而SYNM、CK7、CK20、S100、PAX8和HEP1呈阴性表达。这些免疫组化结果与患者左肾肿瘤的临床表现相结合，证实肾癌发生转移的可能性很高。
图1 患者治疗时间轴和CT检查结果
患者体重相对稳定，除轻度血尿外，未出现腰部或腹部不适等明显症状。需要强调的是，患者有大约三十年的吸烟史，吸烟是UC的危险因素。
该患者的初始化疗方案包括吉西他滨（1.7g，d1-d8）和顺铂（40 mg，d1-d3）。不幸的是，经过四个周期的化疗后，患者病情未得到控制并迅速进展，出现了多发性转移：肺部和肝脏出现新的转移。为了探索进一步的治疗方案，临床收集了患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤组织以进行下一代测序（NGS）分析。结果显示ERBB2/HER2基因的20号外显子发生非移码插入突变（c.2310_2311insGCATACGTGATG/p.E770delinsEAYVM，等位基因频率 4.65%），以及其它几个基因突变（表1）。
表1 ERBB2/HER2 20号外显子的等位基因频率（af，4.65%）以及其它几个基因变异
临床预测ERBB2激活突变对抗HER2单克隆抗体敏感，例如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，这些抗体已获美国FDA批准用于治疗乳腺癌和胃癌。患者于 2017 年 1 月开始接受基于曲妥珠单抗的治疗。治疗方案包括每个周期的第 1-3 天接受曲妥珠单抗和顺铂（40mg），第 1-14 天每天接受两次卡培他滨（1g）。在三个周期治疗后，患者疾病稳定并继续接受该方案治疗。临床于 2016 年 12 月、2017 年 5 月和 8 月动态监测这些突变的突变频率和癌胚抗原（CEA）水平（表1；图2）。
图2 患者血液检测结果的癌胚抗原状态与二代测序结果中突变等位基因频率的变化一致
结果表明，基于曲妥珠单抗的治疗最初为患者带来了获益，从 2017 年 1 月至 5 月CEA水平显著降低和ERBB2突变频率降低中可以证明。然而，曲妥珠单抗治疗 4 个月后，患者出现了药物不良反应。耐药导致患者的病情迅速恶化。CEA水平显著升高，ERBB2突变频率开始上升。针对这种情况，患者于 2017 年 6 月开始接受阿帕替尼治疗。不幸的是，尽管临床进行了干预，但患者的病情仍无法得到控制，最终患者因病去世。
讨 论
本文介绍了一名患有新型ERBB2插入突变（E770delinsEAYVM）的晚期肾盂癌患者的病例，该患者最初对曲妥珠单抗治疗有反应，并在 4 个月内实现了疾病稳定。这种全新的ERBB2突变可能是肾盂癌中对曲妥珠单抗敏感的突变。ERBB2插入突变已在多种类型的肿瘤中观察到，包括乳腺癌、胃癌和肺癌。这些突变可导致HER2蛋白转为活性形式，从而增加细胞增殖、存活和转移的潜力。Yang等人证明ERBB2插入突变具有增强某些乳腺癌病例耐药性的潜力。然而，对肾盂癌中ERBB2插入突变的了解仍然有限，相关病例报告数量不足。
给予曲妥珠单抗治疗后，患者表现出积极的临床反应，疾病保持稳定。随后的ctDNA检测结果显示，在整个治疗过程中，ERBB2 E770delinsEAYVM突变的最大等位基因频率（MAF）有所下降。这一观察结果与之前的报道一致，即敏感突变或靶基因的MAF降低与结肠癌和非小细胞肺癌的良好反应有关。在本文案例的初期观察到了类似的趋势。然而，治疗期间患者疾病稳定且肿瘤体积变化很小，但ERBB2插入突变和其它几种突变的MAF持续下降。这些观察结果很难理解，直到四个月后，患者出现耐药并经历肿瘤进展。
进行了第三次外周血ctDNA分析，结果发现两种新突变：KRAS G12D（等位基因频率 1.33%）和 SMAD4 Q284*（等位基因频率 1.58%）（表1）。由于KRAS在信号通路中位于HER2的下游，因此KRAS激活突变或许可以解释本文病例中曲妥珠单抗耐药性的产生。此外，研究表明SMAD4功能的丧失可能会导致对EGFR/ERBB2靶向药物的敏感性降低。不幸的是，由于针对KRAS和SMAD4突变的有效治疗有限，临床无法控制疾病进展。
研究人员的观察结果与肿瘤的克隆结构在治疗过程中发生的动态变化一致。研究人员相信这种全新ERBB2插入突变对曲妥珠单抗敏感，并且携带该突变的亚克隆在治疗过程中得到了清除。然而，携带SMAD4和KRAS突变的新亚克隆对曲妥珠单抗耐药，在曲妥珠单抗的选择压力下获得了生长优势。因此，曲妥珠单抗敏感亚克隆的清除和曲妥珠单抗耐药亚克隆的出现导致肿瘤体积稳定。这些发现强调了治疗过程中动态监测突变状态的重要性，因为它可以更好地了解肿瘤状态并有助于及时优化治疗方案。
肿瘤基因检测的出现促进了各种NGS平台的进步。在本文研究中，对一名晚期肾盂癌患者的ctDNA和肿瘤组织样本进行了NGS检测，结果支持ERBB2激活突变的检测结果。患者随后接受了曲妥珠单抗治疗，病情稳定了 4 个月。本文病例凸显了曲妥珠单抗在治疗选择有限的肾盂癌中的潜在疗效和临床应用。此外，基于曲妥珠单抗的治疗似乎是转移性肾盂癌的一种安全有效的选择。有必要进行前瞻性试验来进一步研究和验证这种治疗选择。
参考文献：
Shang P, Lou C, Yin L, Tao C, Dong Y, Yang G, Yuan Z. Advanced renal pelvis carcinoma patient with an ERBB2 insertion mutation: a case report. J Int Med Res. 2023 Nov;51(11):3000605231204502. doi: 10.1177/03000605231204502. PMID: 37917812; PMCID: PMC10623987.