产后或妊娠期的胆管癌是一种罕见的表现。文献报道的病例有限。由于出现的体征和症状可能归因于怀孕或产后状态，因此诊断可能会被延迟。本文介绍了一名患肝内胆管癌并伴有重度高胆红素血症的33岁产后女性病例，二代测序（NGS）检出FGFR2-AHCYL1融合。患者最初接受了两剂吉西他滨和顺铂治疗，但高胆红素血症不断增加，需要暂停进一步的化疗。由于NGS显示FGFR2-AHCYL1融合，患者开始接受FGFR抑制剂佩米替尼治疗，10日内胆红素显著下降。患者的胆红素值最终恢复正常，在随访影像学检查中显示部分缓解。
据研究者所知，这是关于产后患者对FGFR抑制剂产生应答的第一份报告，也是关于危及生命的高胆红素血症患者对FGFR抑制剂产生应答的第一份报告。本例患者不耐受标准化疗，可能是由于肝功能障碍，但对佩米替尼有应答，这提示肝功能障碍是由她的疾病引起。该病例强调，有必要将NGS作为初始检查的一部分，以确定重要的治疗靶点，并增加可用的治疗方案，包括产后或妊娠患者。
研究背景
胆管癌是起源于胆管上皮的罕见恶性肿瘤。分类是基于胆管树内的肿瘤细胞起源，分为肝内、肝门周围和远端胆管癌亚型。除原发性硬化性胆管炎外，40岁以下的患者很少被诊断。妊娠或产后相关胆管癌极为罕见，文献中报道的病例很少。
在本文中，研究者报告了一例快速进展的胆管癌，发生于一名患重度高胆红素血症的33岁健康产后女性，患者对FGFR抑制剂佩米替尼治疗有应答。据研究者所知，这是在产后和重度高胆红素血症患者中报道的第一个缓解病例。
病例
一名33岁健康孕妇二胎（G2P2），在5个月前分娩一足月婴儿，并出现持续1个月的腹痛恶化，并伴睡眠困难、乏力、盗汗、疲劳和轻度气促就诊。体检发现右上腹压痛和黄疸。总胆红素7.6 mg/dL，直接胆红素7.4 mg/dL，丙氨酸转氨酶（ALT） 798 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）580 U/L，碱性磷酸酶651 U/L。肾功能正常。甲胎蛋白（AFP）升高至404 ng/mL，糖类抗原19-9（CA19-9）正常。图1显示了患者从就诊至死亡的临床病程中事件的时间轴。
图1
腹部/盆腔增强CT和静脉（IV）造影显示肝脏多发低密度肿块，左叶最大，大小约9 cm，伴有融合性广泛淋巴结肿大。磁共振胰胆管造影（MRCP）再次显示肝脏多发肿物，最大达11 cm，伴上腹部和腹膜后淋巴结肿大以及L2骨转移。PET-CT显示肝脏嗜氟脱氧葡萄糖（FDG）病变和淋巴结肿大。内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）显示弥漫性恶性胆道狭窄，不适合干预。
患者行右侧锁骨上淋巴结活检术。病理显示中-低分化腺癌，肿瘤细胞CK7、CDX2（少见）阳性，白蛋白原位杂交（ISH）（斑片状）阳性。肿瘤细胞CK20、CK5、p40、TTF-1、PAX8均阴性。肝穿刺活检病理结果相似。
根据影像学和病理学检查结果，诊断为肝内胆管细胞癌，患者接受了吉西他滨联合顺铂治疗，同时等待锁骨上淋巴结的二代测序（NGS）结果。不幸的是，在开始化疗后第4天，患者的肝功能恶化，总胆红素增加到31.8 mg/dL。患者因泌尿道感染（UTI）合并多重耐药大肠埃希菌和肺炎住院。2周后给予第2剂吉西他滨联合顺铂（当时胆红素29.2 mg/dL），因多重耐药大肠埃希菌UTI和表皮葡萄球菌菌血症再次住院。由于持续感染，研究者暂停了进一步化疗。患者因有症状的腹水而需要穿刺。
NGS结果显示FGFR2-AHCYL1重排，但这仅在RNA融合分析中观察到。患者转为接受佩米替尼每日13.5 mg治疗（21天周期的第1-14天）。患者在开始佩米替尼治疗前2天，胆红素为27.9 mg/dL。佩米替尼开始治疗10天后，在未进行任何胆道干预的情况下，总胆红素改善至9.5 mg/dL。
患者治疗4个月后，总胆红素恢复正常，CT扫描显示疾病显著减轻，肝脏病变钙化，转移性淋巴结肿大减少（图2）。患者体力状态、黄疸和腹水显著改善。图3显示了化疗剂量后以及在服用佩米替尼直至患者死亡期间的胆红素水平趋势，证明了胆红素水平与临床应答之间的相关性。
图2
图3
不幸的是，在开始佩米替尼治疗6个月后，患者出现了疾病进展，肝脏病变和腹水增多，并担心出现腹膜癌病。患者接受了NGS液体活检检测，结果显示有多个新的FGFR2变异，包括N549K、V564I、E565A、V564F、E565G、V564L、K641R、N549H和N549D。另外还检测到BRAF V600E突变和Myc扩增。最终，患者的疾病进展太快，无法接受额外的治疗。患者在最初诊断出癌症后9个月去世。
讨 论
本病例报告是第一例接受FGFR抑制剂佩米替尼治疗并对其产生应答的产后胆管癌病例，也是第一例在重度高胆红素血症患者中，佩米替尼治疗显示出应答且无显著安全性问题的病例。事实上，肝功能的显著改善可能是由于肿瘤反应。
妊娠或产后胆管癌是一种罕见的情况。据研究者所知，在1998-2023年期间，仅有12例在妊娠或产后发生胆管癌的报道。最常见的临床症状为恶心、呕吐、腹痛和黄疸。共同的实验室检查异常包括肿瘤标志物（如CA19-9或AFP）升高、肝功能检查升高、高胆红素血症以及偶尔的凝血试验异常。表1总结了迄今为止基于PubMed数据库检索（英文；检索词：胆管癌、妊娠、产后）的原发性胆管癌病例及其治疗过程和结局。其中7例患者接受了某种形式的化疗。
表1
由于样本量小，缺乏随访细节，这些患者的总体生存和预后尚不明确。有几项研究试图观察妊娠期或产后原发性肝癌病例的总体预后，但这些研究报告了相互矛盾的结果，主要是由于样本量小和治疗方案在这段时间发生了变化。
目前，胆管癌在所有恶性肿瘤中占比不到1%，约占所有原发性肝癌的10-15%。胆管癌的已知危险因素包括原发性硬化性胆管炎引起的胆道慢性炎症、胆道结石、肝硬化以及肝吸虫（后睾吸虫）、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等肝脏感染。本例患者没有任何已知的胆管癌危险因素。疾病是在产后5个月被发现，因此研究者不知道她在妊娠前是否有胆管癌。之前的文献表明，AFP和胎盘类固醇可能导致妊娠期免疫抑制状态。雌激素的使用也被认为促进原发性肝癌的恶性，然而，数据缺乏。需要进一步了解妊娠/产后疾病的发生机制。
对于晚期胆管癌的治疗，NGS被强烈推荐，因为靶向治疗是可行的，并且可以挽救生命。根据TOPAZ-1 3期临床试验，一线全身性治疗包括化疗药物吉西他滨、顺铂和抗PD-L1抗体度伐利尤单抗。与吉西他滨联合顺铂相比，该方案将总生存期从11.3个月延长至12.9个月[风险比(HR)：0.76；95%置信区间(CI)：0.64–0.91]。目前，这一治疗方案已成为新的标准一线治疗方案，并于2022年9月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。最近，KEYNOTE-966也报道了吉西他滨、顺铂与抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合治疗在延长生存期方面的阳性结果（12.7个月vs 10.9个月；HR：0.83；95%CI：0.72–0.95）。二线治疗方案包括FOLFOX[5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸和奥沙利铂]、5-FU/脂质体伊立替康等化疗和靶向治疗。关于胆管癌的全身性治疗（包括新辅助治疗和靶向药物）的更全面综述已发表。
FGFR2变异见于约10-15%的肝内胆管癌。2020年4月，根据单臂II期FIGHT-202试验，口服FGFR抑制剂佩米替尼被批准用于携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌二线治疗。本试验纳入了146例转移性或局部晚期胆管癌患者，目的是评估佩米替尼的安全性和抗肿瘤活性。在携带FGFR2重排或融合的107例患者中，36%达到了客观缓解，包括3例完全缓解。在初步分析中，在17.8个月随访时，107例患者中有82%达到了疾病控制，中位缓解持续时间为7.5个月。中位无进展生存期为6.9个月，与本文患者相似。此后，英菲格拉替尼（infigratinib）于2021年5月获得批准，福巴替尼（futibatinib）于2022年9月获得批准，两种药物均用于有FGFR2融合或重排的不可切除、局部晚期或转移性胆管癌的二线治疗。然而，英菲格拉替尼目前已不在美国市场上销售。其他多种FGFR抑制剂正在开发中，包括derazatinib、厄达替尼（erdafitinib）、zoligratinib、KIN-3248、RLY-4008和TT-00420。
接受FGFR抑制剂治疗的患者会出现获得性耐药和新的FGFR2突变。本例患者的液体活检分析显示存在多个新获得的FGFR2突变，包括N549K、V564I、E565A、V564F、E565G、V564L、K641R、N549H和N549D。目前认为其中许多突变发生于激酶结构域，影响非选择性或ATP竞争性FGFR抑制剂的结合亲和力的突变可能是耐药的来源。研究工作正在进行中，以开发可能克服ATP结合位点或附近突变的新药物。Goyal等人报道，不可逆FGFR抑制剂TAS-120（现已作为futibatinib市售）对除V565F以外的9种临床发现的FGFR2突变保持活性，表现优于ATP竞争性FGFR抑制剂infigratinib或zoligratinib。此外，Sootome等人还报道，与市售的ATP竞争性FGFR抑制剂厄达替尼（erdafitinib）和佩米替尼相比，futibatinib是N550K（铰链）和V565L（守门人）突变的更强抑制剂。KIN-3248是一种新型泛FGFR抑制剂，旨在靶向导致临床耐药的多个守门人、激活环和分子制动突变。一项I期临床试验（NCT05242822）正在进行中。在疾病进展时进行连续循环DNA分析可能有助于识别和定制未来的治疗。
据研究者所知，这是第一例报道的FGFR抑制剂治疗后，影像学和临床均有缓解的妊娠相关或产后胆管癌患者。随着疾病负荷的降低，患者的多重耐药性UTI和菌血症发作缓解。患者无法接受后续治疗。这与之前的一项研究一致，该研究表明，只有一半的患者在FGFR抑制剂治疗进展后可以接受任何治疗。
本例患者在重度高胆红素血症的情况下对佩米替尼有应答。佩米替尼从未在这一人群中检进行评估，因为这些患者被排除出试验。开始使用佩米替尼后，胆红素迅速下降，提示潜在的恶性肿瘤是导致肝功能障碍的原因。该病例报告提示，佩米替尼治疗潜在癌症引起的重度高胆红素血症可能是安全的，但需要更多的验证。此外，基于血液的NGS检测确定了几种临床观察到的突变，这些突变可能发生于接受FGFR抑制剂治疗的患者。这一发现提示，在这些患者暴露于一种FGFR抑制剂后，应利用分子谱分析对其进行随访，以帮助确定耐药突变，并指导下一线治疗。该患者的侵袭性病程符合妊娠期或产后胆管癌的生物学特征，但文献中关于这一人群的病例报告较少。最后，FGFR2-AHCYL1仅在RNA转录组分析中观察到，这一事实最初强调了在诊断时进行RNA测序和DNA测序的必要性，以避免遗漏可能具有指导意义的突变。
总之，妊娠/产后相关胆管癌具有侵袭性的临床过程。肝内胆管癌中FGFR2融合的发现促使研究者开发出可使这些患者产生客观缓解的FGFR抑制剂。在这例产后相关肝内胆管癌患者中，研究者证明了FGFR抑制剂佩米替尼治疗后的客观和持久缓解，无进展生存期与之前报告的结果相似。尽管有高胆红素血症，但本例患者对治疗的耐受性良好，这提示佩米替尼可以安全地用于肝功能障碍患者。对于所有新诊断的胆管癌（包括妊娠期或产后就诊的患者），指导个体化治疗的分子谱分析应成为标准检查。
参考文献：