不寻常的室管膜瘤！多线治疗进展检出BRCA突变，获益奥拉帕利联合替莫唑胺

图1 患者MRI影像

（A）盆腔MRI证实为盆腔转移性黏液性乳头状室管膜瘤；（B）行最终手术切除前，辅助放疗使疾病稳定24个月，然后疾病出现进展；（C）CT扫描结果；（D）多次切除后腹腔病变状态

经过 3 年影像学随访监测后，患者出现呼吸衰竭，但未见疾病复发。胸部CT肺血管造影现显示右侧大量胸腔积液、肺塌陷和实性病变、双侧多发胸膜肿块病变、肺内结节和肺门淋巴结肿大。分期证实左侧腹股沟盆腔疾病，肝脏部分受累，但需要注意的是，中枢神经系统未受累。

对胸膜组织进行病理学检查，证实为恶性肿瘤浸润，具有成簇结构，主要由具有纤维基质的柱状细胞组成，甲基化检测结果与罕见的转移性中枢神经系统外MPE诊断一致（图2）。肿瘤细胞特异性地表达CD56、CD99，细胞角蛋白和甲状腺转录因子-1（TTF-1）阴性，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）强阳性。肿瘤DNA的甲基化分析证实了黏液乳头状室管膜瘤的诊断。

图2 胸膜病灶的组织学特征和基因检测结果

对胸膜组织进行下一代测序，检测结果显示肿瘤突变负荷（TMB）较低（1 mut/Mb）和微卫星稳定（MSS）。鉴定出意义不明的PTCH1剪接变异（剪接位点946-2A>C），以及疑似有害的BRCA1致病性截短突变（G817fs*29），没有发现胚系变异，表明BRCA突变是体系变异。

首先使用卡铂-依托泊苷开始系统性抗肿瘤治疗，然后口服替莫唑胺，最佳治疗反应为疾病进展（PR）。鉴于PTCH1剪接变异意义不明，研究人员尝试了Hedgehog抑制剂维莫德吉（vismodegib），但影像学检查显示获益甚微，最终在六个周期治疗后进展。

对患者定期CT检查结果进行回顾，研究人员发现替莫唑胺治疗期间疾病进展速度最慢，再结合体系BRCA1截短突变的基因检测结果，研究人员认为可以联合使用PARP抑制剂来恢复替莫唑胺的敏感性。患者按照OPARATIC试验中确定的推荐 2 期剂量开始联合使用奥拉帕利和替莫唑胺（替莫唑胺 75 mg/㎡每天一次，同时联合奥拉帕利 200 mg 每天两次，每 21 天周期的第 1-7 天）。治疗持续 12 个周期，最佳反应为疾病稳定（SD，基于RECIST和Choi标准，图3）。随后由于患者体能状态下降，表现为食欲低下、疲劳和呼吸短促，因此停止治疗。该患者在 15 个月内没有接受治疗，最终死亡。患者死亡可能是由Covid-19感染引起的。患者停止治疗时期的影像学检查显示肿瘤生长相对惰性且缓慢。鉴于复发性中枢神经系统室管膜瘤的阳性结果，研究人员考虑使用剂量密集的替莫唑胺和拉帕替尼治疗。然而，鉴于患者体能状态为 2 且患者拒绝治疗，最终搁置。在治疗停止期间，患者出现肺动脉高压，需要长期吸氧和夜间无创呼吸通气（BiPAP），这可能是继发肺门肿瘤造成的。

图3 治疗反应和疾病进程

讨 论

黏液乳头状室管膜瘤

黏液乳头型室管膜瘤（MPE）是一种罕见的、WHO分类 1 级的室管膜瘤亚型，是由神经上皮胶质组织产生的中枢神经系统恶性肿瘤。MPE通常是惰性的，主要累及髓内脊髓圆锥、马尾或终丝，占所有脊柱室管膜瘤的 13%。在美国，MPE的发病率为每年 0.05-0.08 例/10 万人，该疾病主要出现在年轻人和儿童中。

原发性硬膜外MPE或硬膜囊外复发很少见，脑脊髓或远处扩散也很罕见。硬膜外MPE最常见于骨盆骶前间隙或骶尾部软组织，并且似乎比原发性中枢神经系统疾病更容易发生转移性扩散。所有脊髓室管膜瘤（包括高级别亚型）的病例中，有 6% 发生神经外转移。对于MPE，远端转移扩散尤为罕见，自 1950 年以来发表的病例不到 10 个（含肺部病变）。

MPE的临床病理特征

MPE在MRI上表现为边界清楚的钆塞酸造影增强病变。MPE的显微镜检查显示边界明显，通常为立方体肿瘤细胞，伴有假性小体，有乳头状细胞和粘蛋白产生的证据。细胞表达GTP酶激活蛋白（GAP），但缺乏细胞角蛋白，形成黏液基质，总体有丝分裂活性较低。

室管膜瘤的传统组织病理学分类已被甲基化测序和疾病组织分子分析的出现所取代，从而提出了九个分子亚组，进一步描述了显微镜无法评估识别的遗传异质性。目前，相较于传统分类更提倡分子分型，能更好地与观察到的疾病表型结合。尽管与其它室管膜瘤亚型具有明显不同的分子特征，但迄今为止MPE尚无明确的可靶向治疗的突变。

治疗

回顾已发表的系列研究，MPE的 10 年生存率超过 90%。建议在诊断和复发时行完全切除（GTR）为主——它仍然是唯一与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著改善相关的干预措施。在影像学证实有效的GTR病例中，辅助放疗（RT）的使用仍然存在差异，但在次全切除和早期复发的病例中，辅助放疗（RT）的使用被认为是必要的，但大量研究对于获益的程度存在不同意见。

关于系统性抗肿瘤治疗在室管膜瘤治疗中的作用的数据有限，但化疗仍是临床试验和复发性疾病的挽救治疗。含铂治疗方案被视为一线治疗方案，并且显示出较高比例的观察到的反应；然而，尚无可靠的数据表明化疗可显著改善所有室管膜瘤的PFS或OS。

替莫唑胺治疗难治性疾病

替莫唑胺是一种口服烷化剂，目前用于恶性胶质瘤的标准治疗，小型回顾性系列研究也证明颅内室管膜肿瘤在应用替莫唑胺后PFS和OS有所改善。然而，替莫唑胺的原发性或获得性耐药性是其治疗效果的重大限制。

PARPi是一类药物，旨在对DNA损伤位点的PARP酶（特别是PARP1和2）发挥抑制作用，从而实现细胞毒性。目前已获批用于卵巢癌和乳腺癌，正在临床试验中进行评估（在几种晚期恶性肿瘤中探索单药治疗或联合传统的DNA损伤细胞毒性药物的疗效）。PARP抑制剂可以增强其它DNA损伤药物的作用，特别适用于DNA修复异常的体系或胚系变异的疾病，例如BRCA1变异。

PARPi通过合成致死作用增强有缺陷的DNA修复，从而对胚系BRCA1/2突变恶性肿瘤发挥作用，其中PARPi抑制PARP1，破坏单链DNA断裂的修复，从而导致有缺陷的同源重组（HR）BRCA1/2肿瘤抑制蛋白的丢失，令肿瘤细胞死亡。

早期对PARPi活性机制的理解集中在对PARP1的催化活性的抑制上，后来发展到PARP抑制剂在DNA修复位点“捕获”PARP1（阻止PARP1从损伤DNA上快速解离）。这样的两种机制存在被认为是在不同PARPi中观察到不同活性的基础，而且那些具有较高PARP捕获活性的机制已被证明对HR缺陷（例如BRCA1/2突变）肿瘤具有更大的细胞毒性作用。

替莫唑胺的细胞毒性是通过DNA破坏产生的，其中碱基损伤会使错配修复的循环异常，从而导致单链断裂（SSB）的积累并最终令细胞凋亡。原发性和获得性替莫唑胺耐药的机制包括O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）高表达和错配修复蛋白（MMR）缺陷，这有助于更有效的DNA修复。PARPi抑制剂的添加，特别是那些具有显著PARP捕获活性的PARPi，会在替莫唑胺诱导的SSB位点处形成PARP-DNA复合物，从而阻断碱基切除 DNA修复机制并增强细胞毒性。

临床前证据表明PARPi对替莫唑胺具有强大的恢复敏感性作用，并且对同源修复（HR）缺陷的肿瘤具有合成致死效应。PARPi对替莫唑胺的化疗增强作用引发了此类组合的早期临床试验，并在患有一系列肿瘤患者中取得了积极结果。奥拉帕利是一种PARPi，被批准用于治疗BRCA胚系/体系突变的转移性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌和胰腺癌，以及HRR突变的前列腺癌。在本文患者中选择奥拉帕利联合替莫唑胺组合是因为：与其它替莫唑胺-PARPi相比，该组合具有优越的体外活性，同时也有证据表明其在恶性胶质母细胞瘤患者中的安全性和耐受性。

未来的考虑：精准管理

在这个NGS测序技术更加广泛应用在基因检测和分子分析的时代，本文案例强调了主动识别体系变异的潜力，这些体系变异可能表明存在DNA同源损伤修复缺陷，值得使用PARP抑制剂作为单药疗法或联合治疗，特别是在罕见和难治性肿瘤中。

参考文献：

Mahalingam P, Smith S, Lopez J, Sharma RK, Millard T, Thway K, Fisher C, Reardon DA, Jones R, Nicholson AG, Cunningham D, Welsh L, Sharma B. PARP inhibition utilized in combination therapy with Olaparib-Temozolomide to achieve disease stabilization in a rare case of BRCA1-mutant, metastatic myxopapillary ependymoma. Rare Tumors. 2023 Jan 19;15:20363613231152333. doi: 10.1177/20363613231152333. PMID: 36698626; PMCID: PMC9869186.