原发性壶腹周围鳞状细胞癌（SCC）极为罕见。本文报告了一名 45 岁女性患者，因出现渐进性上腹部疼痛和黑便就诊于联勤保障部队第 900 医院。检测结果显示癌胚抗原水平升高。消化道内镜检查发现壶腹周围有一个非常大的不规则溃疡性肿瘤。经胸部、腹部和骨盆的增强CT、PET-CT和薄层细胞学检查确认为原发灶。免疫组化结果显示p40和细胞角蛋白（CK）5/6 呈阳性，证实为鳞状细胞癌。肿瘤细胞中PD-L1表达上调，患者对化疗联合免疫治疗反应良好。据研究人员所知，这是首个报告PD-L1高表达的晚期原发性壶腹周围SCC病例。
背 景
壶腹周围癌，包括胆总管癌、胰腺导管癌、法特壶腹癌和十二指肠癌，是高度致命的恶性肿瘤，预后较差，中位 5 年生存率只有不到 5% 。本文报告一例晚期原发性壶腹周围SCC病例，肿瘤细胞PD-L1表达上调，对化疗联合免疫治疗反应良好。据研究人员所知，这是首例报道的PD-L1高表达的壶腹周围晚期原发性SCC病例。这类肿瘤大多数是腺癌，原发鳞状细胞癌极其罕见，文献中罕有报道。迄今为止，由于壶腹周围区域鳞状细胞癌的罕见性，尚无可用的临床指南或标准治疗方法。近期有报道称，使用帕博利珠单抗（一种PD-1单克隆抗体）对PD-L1阳性壶腹癌手术和化疗后的转移性疾病患者产生了持久的缓解。本文报告一例晚期原发性壶腹周围SCC病例，肿瘤细胞中PD-L1表达上调，对化疗联合免疫治疗反应良好。这也是研究人员所知的首个晚期原发性壶腹周围鳞状细胞癌PD-L1高表达病例。
病 例
患者女，45 岁，因出现 1 个月渐进性上腹部疼痛和黑便，就诊于联勤保障部队第 900 医院。患者主诉空腹时出现上腹部疼痛，饭后缓解，伴有不成形的黑色粪便，每日 2-3 次，每次便量约为 50 mL。无其它症状，如不明原因的体重减轻和疲劳。检查结果显示，患者贫血、结膜苍白，查体见上腹部压痛，无反跳痛。此外，上腹部有一个约 5×5 cm大小的坚硬、无痛但可移动的肿块。实验室检测显示癌胚抗原（CEA）水平为 29.43 ng/ml，但CA19-9、CA125和甲胎蛋白水平正常。
消化道内镜检查发现壶腹周围有一个非常大的不规则溃疡性肿瘤，周围有火山样变化（图1A）。获得了 6 个活检样本，所有样本均显示侵袭性中度分化SCC（图 1B）。免疫组织化学（IHC）显示SCC细胞中p40和CK5/6中度阳性表达（图 1C、D）。此外，肿瘤细胞中的PD-L1表达水平为 50%，免疫细胞中的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）表达水平为 3%（图1E、F）。IHC还显示p16和p63高表达，这可能是宫颈鳞状细胞癌十二指肠转移的免疫组织化学标志物。腹部增强CT 显示壶腹周围有一个约 5.8×4.7 cm大小的肿块（图2A）和多个增大的腹膜后淋巴结，最大的尺寸约为 1.0 cm（图2B）。从颅底到大腿中部的PET-CT显示壶腹周围病变，并转移至多个淋巴结，包括十二指肠周围淋巴结、腹膜后主动脉旁淋巴结、肠系膜根部、左锁骨上窝和左胸廓入口区淋巴结。但子宫体或宫颈未发现异常代谢亢进灶，胸部、腹部、骨盆增强CT未发现宫颈肿块。此外，妇科双合诊检查未发现肿瘤性病变，对阴道窥器检查期间获得的细胞样本进行薄层细胞学检测（TCT）显示宫颈上皮细胞中存在低度鳞状上皮内病变。经过多学科团队讨论，诊断为原发性壶腹周围鳞状细胞癌，伴多淋巴结转移（IV期）。
图1
（A）消化道内镜检查显示壶腹周围有一个巨大的不规则溃疡性肿瘤；（B）病理检查结果显示为侵袭性中分化鳞状细胞癌（HE染色，×200）；（C）p40染色结果；（D）CK5/6染色结果；（E）PD-L1染色结果；（F）PD-1染色结果
患者接受了一个周期的白蛋白紫杉醇联合顺铂治疗，但没有住院。两个月后再次复诊时，她的CEA水平明显升高。由于PD-L1表达上调，患者接受了三个周期的原化疗方案，同时联合免疫治疗（信迪利单抗 200 mg IVGTT [大剂量静脉快速滴注] D1），未观察到并发症。最近一次胸部和腹部增强CT提示原发灶（图2C）和腹膜后间隙转移淋巴结（图2D）已缩小（部分缓解）。此外，CEA降至 3.08 ng/ml（正常值：<5.0 ng/ml）（图3）。
图2
（A）CT扫描显示壶腹周围区域有一个约5.8×4.7cm大小的肿块；（B）腹膜后间隙最大的淋巴结大小约为1.0cm；（C）治疗后CT检查显示原发病灶缩小；（D）最大的淋巴结也缩小了（红色箭头）
图3 治疗期间的CEA水平
免疫相关不良事件（irAE）：患者在免疫治疗期间出现躯干I级皮疹，经糖皮质激素、抗过敏药物等对症治疗后恢复。
讨 论
本文报告了一例壶腹周围晚期原发性鳞状细胞癌，肿瘤细胞中PD-L1表达上调。大多数壶腹周围转移性鳞状细胞癌由其他实体器官发展而来，例如肺、子宫颈、喉或食管。原发性壶腹周围鳞状恶性肿瘤是一种罕见的病理学亚型，少有报道；消化道内镜检查可发现壶腹周围肿块或溃疡。Kanthan等人采用CK5、p63、p16作为免疫组化标记物确诊宫颈鳞状细胞癌伴十二指肠转移。在本文病例中，研究者认为壶腹周围鳞状细胞癌是原发肿瘤——该观点是根据PET-CT、盆腔增强CT、TCT结果综合判断得出的。此外，宫颈癌转移至十二指肠的情况很少见，自1981年以来英文文献中仅报道了 8 例。在这 8 例中，仅有 2 例宫颈癌IIIB或IV期患者在诊断时同步转移至十二指肠第一部分。也就是说，PET-CT对伴有同步转移的晚期宫颈癌误诊的可能性很小。
壶腹周围癌包括起源于远端胆管、胰头、Vater壶腹部和十二指肠壶腹周围的肿瘤。它们包括四种组织学上皮类型：壶腹、十二指肠、胰腺和胆管。十二指肠鳞状细胞癌的起源可能与正常十二指肠上皮细胞下埋藏的异位鳞状细胞巢有关。另一种假设是，根据文献中提出的几种理论，它们起源于十二指肠粘膜基底层多能干细胞的鳞状化生，然后发生恶性转化形成鳞状细胞癌。
原发性壶腹周围晚期鳞状细胞癌的最佳治疗方案有待确定，因为到目前为止，样本量较小且无法获得后续数据。文献中已提及的方案包括紫杉醇联合卡铂、吉西他滨联合卡铂等化疗方案 。迄今为止，免疫检查点抑制剂（ICIs）已被用于胃肠道鳞状细胞癌的免疫治疗。恶性肿瘤细胞可以通过发展免疫系统的自我调节机制来逃避免疫破坏。PD-L1与PD-1受体结合并诱导PD-1信号传导，从而导致T细胞介导的免疫抑制。肿瘤细胞可以通过在细胞表面表达PD-1配体并使免疫效应细胞与PD-1受体表达结合来调控PD-1通路，从而逃避免疫反应。通过PD-L1表达预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效已在多种癌症中获得报道 。此外，PD-L1的上调也在多种癌症中被报道，包括食管鳞状细胞癌和免疫细胞，并且几种抗PD-1单克隆抗体在多种难治性肿瘤中显示出显著且持久的反应。此外，Thakur等人发现较高的 PD-L1表达与壶腹周围癌患者生存率的改善显著相关。因此，研究人员决定在这种情况下继续使用信迪利单抗进行免疫治疗。患者从这种治疗中获益：病灶缩小，CEA水平显著下降。在之前报道的壶腹周围SCC病例中，并未提及肿瘤的PD-L1表达水平。因此，应检测壶腹周围鳞状细胞癌肿瘤细胞中PD-L1的表达水平，以确定基于免疫靶点的潜在治疗方法。
参考文献：
Wang B, Li D, Zeng D, Wang W and Jiang C (2023) Case report: Advanced primary squamous cell carcinoma in the periampullary area with upregulation of programmed cell death-ligand 1 expression and response to sintilimab immunotherapy. Front. Immunol. 14:1086760. doi: 10.3389/fimmu.2023.1086760