2024 年 1 月 16 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，齐鲁制药申报的伊鲁阿克（商品名：启欣可）新适应症上市申请已获得正式批准，用于一线治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。根据齐鲁制药早前发布的新闻稿，伊鲁阿克是一款新型口服ALK/ROS1抑制剂，并且已于 2023 年 6 月 28 日获NMPA批准上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼治疗不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，详情请回顾往期推文：ALK阳性非小细胞肺癌二线治疗新选择！伊鲁阿克中国获批上市
获批依据
此次伊鲁阿克获批ALK阳性NSCLC患者一线治疗，是基于该药物在 3 期INSPIRE研究中取得积极结果。
研究设计
INSPIRE研究（NCT04632758）是一项开放标签、随机、多中心的III期临床研究，旨在评价伊鲁阿克对比克唑替尼在既往未接受过 ALK-TKI 治疗的局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者中的疗效及安全性。试验期间，共有 292 例患者入组并接受治疗（伊鲁阿克组 143 例；对照组 149 例）。该研究的最新数据在2023 WCLC年会上进行了公布。
研究设计
研究结果
总人群疗效
结果显示，共 292 例患者随机入组并接受了研究药物治疗（伊鲁阿克/克唑替尼，n = 143/149）。截至日期 2022 年 11 月 13 日，伊鲁阿克组的IRC中位PFS随访时间为 23.98 个月，克唑替尼组为 24.54 个月。IRC评估的中位 PFS 为：伊鲁阿克 27.70 个月，克唑替尼 14.62 个月。IRC评估的ORR为：伊鲁阿克 93.0%，克唑替尼 89.3%。
总人群疗效
IRC评估的ORR
脑转移患者的疗效
此外，伊鲁阿克还显示出良好的颅内抗肿瘤活性，IRC按照RANO-BM标准进行评估，结果显示伊鲁阿克组和克唑替尼分别有 11 和 15 例受试者基线有CNS靶病灶，CORR分别为 90.9% 和 60.0%。
颅内缓解情况
此外，在次要终点DOR（缓解持续时间）和颅内疾病控制的数值上，伊鲁阿克也显著优于克唑替尼。伊鲁阿克显示出良好的颅内抗肿瘤活性，对于存在脑转移的患者，有接近 90.9% 的患者颅内肿瘤发生PR。而基线有脑转移病灶的患者，使用伊鲁阿克和克唑替尼的mPFS分别为 21.95 个月和 11.01 个月，差异具有统计学意义。
PFS数据
安全性
伊鲁阿克组和克唑替尼组 3/4 级不良事件（AE）的发生率分别为 58.7% 和 55.0%。伊鲁阿克组最常见的 3/4 级不良反应为高血压。在本研究中伊鲁阿克的安全性与伊鲁阿克既往研究安全性特征一致，安全性良好，未显示新的安全信号，且较克唑替尼治疗未增加安全性风险。
研究结论
对于既往未接受过ALK-TKI治疗的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，伊鲁阿克有望成为一种新的、安全有效的治疗选择。
相关背景
ALK阳性非小细胞肺癌
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ALK基因融合经常以“钻石突变”著称，一方面是因为其突变频率并不高，仅在 5% 左右，中国NSCLC患者约为 3%-11% ；另一方面，患者对ALK抑制剂的治疗有很好的应答，能够长期控制病情进展，显著延长患者总生存期（OS）。《2023CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，针对ALK融合阳性NSCLC一线治疗，一级推荐阿来替尼（优先推荐）、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼、克唑替尼（指南详情请回顾往期推文：CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2023版-附下载）。2024 v1版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南中，针对ALK融合阳性患者的一线治疗，首选阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼，其它推荐塞瑞替尼，特定情况下可选克唑替尼。
《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2023》
2024 v1版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南
伊鲁阿克（启欣可）
根据齐鲁制药先前发布的新闻稿，伊鲁阿克是其研发的一款新型ALK/ROS1抑制剂，可抑制不同融合类型的野生型及ALK抑制剂耐药突变的ALK激酶活性；同时，它还能有效抑制不同融合类型ROS1激酶的活性，具有起始剂量低、起效迅速、安全窗宽等特点。研究显示，伊鲁阿克在ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌中具有抗肿瘤活性，安全性可接受，180 mg之内的剂量方案都有较好的药代动力学参数和安全性。《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2023版）》将伊鲁阿克纳入了治疗推荐（指南详情请关注往期推文：《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2023版）》）。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2023》中也提到了伊鲁阿克的疗效。
《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2023版）》
《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2023》
其中，阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼、布格替尼洛拉替尼和伊鲁阿克均已纳入 2023 年国家医保目录。需要注意的是，伊鲁阿克医保获批的是二线治疗适应症。更多实体瘤相关靶向及免疫药物请关注：检测先行，有靶有保！最全梳理2023年国家医保包含的实体瘤相关靶向及免疫药物
虽然ALK抑制剂确实能让NSCLC患者获益持久，但耐药问题终究不可避免，如发生ALK激酶域突变、ALK基因扩增和旁路异常激活等。如今，得益于二代测序技术的发展，ALK抑制剂获得性耐药突变谱逐渐清晰，相关靶向治疗药物也层出不穷，针对耐药患者行基因检测进一步分析耐药原因，有望找到更优的后线治疗方案，进一步延长患者生存。
参考文献：
[1]国家药品监督管理局官网.
https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240116151636194.html
[2]齐鲁制药官网.https://www.qilu-pharma.com/
[3]Yuankai Shi, et al. A Randomized, Phase III Study of Iruplinalkib (WX-0593) vs Crizotinib in ALK TKI-Naïve, Locally Advanced or Metastatic ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (INSPIRE). 2023 WCLC. OA03.05.
[4]Efficacy and safety of iruplinalkib (WX-0593) inALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients: a single-arm, multicenter phase II study (INTELLECT)[J].BMC Medicine, 2023, 21(1).DOI:10.1186/s12916-023-02738-5.
[5]石远凯, 程颖, 等. 伊鲁阿克 (WX-0593) 治疗克坐替尼耐药/未使用过克坐替尼的 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性的 I 期临床研究. 2022 中国临床肿瘤学会年会.