结直肠癌（CRC）是目前全球最常见的肿瘤类型之一。在疾病早期，对手术和化疗反应良好，但在后线治疗时往往无可用方案，全面的基因检测可以指导进一步的治疗决策。本文介绍了一名 46 岁阿什肯纳兹系（德系）犹太血统男子的病例，他被诊断患有KRAS突变的转移性结直肠癌。在标准FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗疗法以及曲氟尿苷/替吡拉西疗法治疗并出现进展后，研究人员对患者进行了全面的基因检测，希望扩大治疗选择。通过NGS进行全面的肿瘤分子分析后，分子肿瘤委员会（MTB）对该患者进行了讨论，确定了进一步的治疗策略：MTB放弃了靶向KRAS、PIK3CA、FLT3和SRC扩增以及TP53和APC变异，而选择了靶向BRCA2 p.S1415fs*4移码变异。该患者被纳入研究PARP抑制剂他拉唑帕利（talazoparib）疗效的临床试验。不幸的是，在他拉唑帕利治疗 1 个月后检测到疾病进展，患者在第八个周期FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗期间死亡。
背 景
结直肠癌（CRC）目前是全球第三大最常见的恶性肿瘤。预计 2020 年结直肠癌新发病例将超过 190 万，因结直肠癌死亡的人数将超过 90 万。在早期阶段，患者的预后良好，但只有一小部分IV期患者的预后可以达到 5 年生存。分子特征指导的化疗或靶向药物治疗被用作转移性结直肠癌患者的初始治疗。当合适的治疗方案用尽时，全面的基因组分析可以指导进一步的治疗决策。高达 15% 的CRC患者存在HRR基因突变。BRCA1/2基因中的有害突变是应用PARP抑制剂治疗的成熟生物标志物，并且正在积极探索这种方法在各种类型癌症中的应用。迄今为止，尚无随机临床试验评估PARP抑制剂治疗BRCA突变结直肠癌的疗效。本文介绍了一位经过多线治疗的 46 岁结直肠癌男性病例，携带胚系BRCA2始祖突变，后来接受了PARP抑制剂他拉唑帕利（talazoparib）治疗。
TIPS｜始祖突变[2]
始祖突变（founder mutation）即发生在特定人群中的突变，是指在一个人群的祖先中，有一个或多个个体携带特定突变，这些突变能够通过遗传传给后代，这种始祖突变往往会在特定人群形成突变热点，当这个人群扩大时，此突变得以在人群中播散开来。对特定的人群而言，始祖突变使遗传异质性减少，并使对突变携带者的检测和遗传咨询更简便易行。BRCA突变在某些人群具有独特的始祖突变。例如，在阿什肯纳兹（阿什肯纳兹在近代指德国）犹太人群中，BRCA1的185delAG、5382insC突变和BRCA2的6174delT突变很常见。
病 例
患者男，46 岁，德系犹太人，于 2020 年被诊断出患有转移性结直肠癌（乙状结肠癌），并在当地医院接受治疗。患者没有任何慢性疾病或结直肠或其它恶性肿瘤的家族史。2017年，患者因唾液腺腺瘤接受手术治疗。该患者有吸烟史，但在 2011 年戒烟。初步分子检测后，发现KRAS p.G12A突变，微卫星稳定（MSS）。肿瘤为中分化腺癌，R0。由于转移扩散至肝脏和肺部，并且存在KRAS突变（常规PCR检测后发现），因此开始使用FOLFOX + 贝伐珠单抗进行一线治疗。需要注意的是，肿瘤MSS。6 个周期后，患者出现腹痛。CT扫描显示直肠膀胱瘘形成，左侧输尿管阻塞，部分肠梗阻，肺和肝病灶大小保持稳定，有部分缓解的趋势。该患者前往俄罗斯莫斯科N.N. Blokhin癌症研究中心接受进一步治疗。2020 年 6 月，患者接受乙状结肠、直肠、膀胱后壁、左侧输尿管切除术。随后继续接受FOLFOX+贝伐珠单抗治疗 6 个周期。经过总共 12 个周期的一线治疗后，观察到疾病进展。检测到大脑有病变。患者接受立体定向放疗，另一次CT检查发现肺部、左侧肾上腺出现新病灶。建议使用FOLFIRI+贝伐珠单抗作为二线治疗。接受 15 个周期后，检测到疾病进展（肺部和肝脏病变增加，脑部病变稳定），建议患者参加曲氟尿苷/替吡拉西的临床试验。患者接受了 6 个月的曲氟尿苷/替吡拉西治疗，最大程度地稳定了疾病。2021 年 12 月，观察到疾病进展（肺部病变）。
2021 年 1 月，使用NGS技术对患者的肿瘤样本进行了全面的肿瘤分子分析。基因检测发现了常见的致癌变异KRAS p.G12A和PIK3CA p.E545K，据报道这些变异在结肠腺癌中常见。结肠腺癌的其它典型发现包括APC基因中的两个不同变异（p.R1114*和p.S1415fs*4）、FLT3扩增和TP53 p.P151A。此外，还检测到SRC扩增和BRCA2 p.S1982fs*22变异。没有报告这两种变体的变体等位基因频率。疾病进展后，患者被转诊至OncoAtlas的分子肿瘤委员会（MTB），讨论上述基因变异的潜在治疗意义。
在MTB对该病例进行讨论后（图1），由于存在致癌KRAS突变，EGFR靶向药物被排除为潜在的治疗选择。尽管PIK3CA变异确实具有致癌性，但MTB得出结论，由于KRAS持续激活以及RAS和PI3K之间的相互作用，用PI3K抑制剂阿培利司（Alpelisib）进行靶向治疗不太可能产生治疗反应。正如多项研究所示，通过非特异性酪氨酸激酶抑制剂（例如舒尼替尼、索拉非尼、瑞戈非尼等）靶向扩增FLT3未能产生合适的临床活性。因此，MTB认为这一变异无法进行相关治疗。最后，发现了BRCA2 p.S1415fs*4移码变异，通常称为c.6174delT，这是一种在德系犹太人群体中普遍存在的致病性始祖突变，这与患者自述的血统一致。尽管之前发表的在结肠癌中使用PARP抑制剂的证据表明这种方法可能不是最理想的，但该证据的性质是有限的。在MTB期间，一项研究PARP抑制剂他拉唑帕利（talazoparib）疗效的临床试验正在招募患有HRR基因变异的实体瘤患者。因此，作为临床试验的一部分，患者开始了他拉唑帕利治疗（标准剂量，1 mg/天）。
图1 患者肿瘤样本中发现的所有潜在可靶向改变的生物标志物与药物关联的证据块
（A）BRCA2和PARP抑制剂；（B）PIK3CA和PIK3抑制剂；（C）FLT3扩增与TKI；（D）证据块中的措施
在他拉唑帕利治疗 1 个月后观察到目标病灶（肝、肺、脑）总直径增加≥20% 以及出现新病灶，从而确认为疾病进展。重要的是，在他拉唑帕利治疗之前和之后，肾功能均得到维持。患者在他拉唑帕利治疗期间未出现不良事件。此后，再次给予FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，患者接受了 8 个周期的五线治疗，并在最后一个周期后的一个月内死亡（图2）。
图2治疗时间线
讨 论
本文描述了一名BRCA2突变结直肠腺癌患者接受PARP抑制剂治疗后病情进展的病例。由于患者已用尽所有标准治疗方案，并且可以进行临床试验，因此决定进行实验性他拉唑帕利治疗。
在大约 1% 的结直肠癌患者中发现了BRCA1/2胚系突变。几项研究报告称，BRCA2突变携带者罹患结直肠癌的风险没有显著增加。迄今为止，还没有大型随机临床试验评估PARP抑制剂治疗BRCA突变结直肠癌的效果。然而，目前可用的证据（主要包括病例报告和泛癌种研究）表明，大多数结直肠癌病例对PARP抑制剂治疗反应有限。尽管如此，目前还没有关于他拉唑帕利治疗结直肠癌效果的报道。
几项试验研究了PARP抑制剂单药疗法或与化疗药物联合治疗未选择生物标志物的结直肠癌患者的疗效。例如，一项研究探索了在结直肠癌患者中同时应用PARP抑制剂维利帕尼（veliparib）与FOLFIRI的疗效，ORR为 22.2%。同样，一项维利帕尼联合替莫唑胺的研究表明DCR为 22.2%，其中包括 2 例（4%）部分缓解。在一项全癌种研究中，维利帕尼联合拓扑替康的 I 期试验报告了在结直肠癌患者中有观察到疾病稳定的病例，同时结直肠癌患者的ORR为 0%。与之相同的是，奥拉帕利单药治疗或与拓扑替康联合治疗结直肠癌患者的两项研究报告ORR为 0%。另一项维利帕尼联合FOLFIRI联合或不联合贝伐珠单抗与安慰剂相比的II期研究报告称，两组之间的ORR、PFS和OS没有显著差异。
一些体外研究表明，携带HRR基因突变的结直肠癌细胞对PARP抑制剂敏感。然而，篮子试验的结果以及病例报告表明，这种方法可能无法转化应用于临床环境。例如，在DRUP试验中纳入的两名患者中，没有一名患者在奥拉帕利治疗后表现出客观缓解或病情稳定。另一项篮子研究TAPUR表明，接受奥拉帕利治疗的ATM突变结直肠癌患者的ORR为 4%，表明奥拉帕利单药疗法缺乏潜在疗效。TAPUR研究BRCA1/2突变实体瘤患者队列的结果报告称，两名结直肠癌患者在至少 16 周内有 2 次疾病稳定作为最佳缓解。一名携带胚系 BRCA1突变的结直肠癌患者接受维利帕尼治疗后，病情稳定了近 23 个月。此外，一例超说明书使用奥拉帕利联合伊立替康治疗ATM缺陷结直肠癌患者病情稳定的病例报告，生存期为 14 个月。总而言之，这些研究的结果表明，无论是在未选择生物标志物还是在HRR基因突变的病例中，PARP抑制剂单药在治疗结直肠癌方面的活性有限。
参考文献：
[1]Polyanskaya E, Lebedeva A, Kuznetsova O, Belova E, Kavun A, Ivanov M, Fedyanin M, Tryakin A, Mileyko V and Nosov D (2023) Case Report: Progressive disease of BRCA2-mutant colon adenocarcinoma following talazoparib therapy. Front. Oncol. 13:1245547. doi: 10.3389/fonc.2023.1245547
[2]Walsh T, Mandell JB, Norquist BM, Casadei S, Gulsuner S, Lee MK, King MC. Genetic Predisposition to Breast Cancer Due to Mutations Other Than BRCA1 and BRCA2 Founder Alleles Among Ashkenazi Jewish Women. JAMA Oncol. 2017 Dec 1;3(12):1647-1653. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1996. PMID: 28727877; PMCID: PMC5824270.