在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）外显子 20 插入（ex20ins）突变是第三常见的 EGFR 突变形式，占所有 EGFR 突变的 10-12%。在EGFR ex20ins酪氨酸激酶抑制剂（EGFR ex20ins-TKIs）不可及的时代，化疗是EGFR ex20ins突变患者的一线治疗。尽管此后EGFR ex20ins-TKIs显示出一定的疗效，但由于药物成本高且对人群的益处有限，人群获益率并不高。因此，当患者无法获得EGFR ex20ins-TKIs或对其耐药时，治疗方式的选择仍然是一个值得探索的领域。本文报告了两例EGFR ex20ins突变肺腺癌病例。两例患者均为中年亚裔女性，无吸烟史，有≥1个转移灶。两例患者均在联合治疗后取得了长期临床获益（无进展生存期≥12个月），提示这是一种有前途的治疗方式。据我们所知，这是首个支持立体定向放疗+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗作为既往接受过化疗的EGFR ex20ins阳性晚期NSCLC患者有效治疗策略的病例报道。临床肿瘤学家或可考虑该疗法作为潜在替代方法。
背 景
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的突变驱动基因，占所有肺癌病例的 80-85%。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的成功使用极大地提高了 EGFR 阳性 NSCLC 患者的生存率。在 NSCLC 中，EGFR 外显子 20 插入（EGFR ex20ins）突变是继 EGFR 外显子 19 缺失和 L858R 外显子 21 突变之后第三常见的突变形式，占所有 EGFR 突变的 10-12%。
EGFR ex20ins 是一个高度异质的激活突变家族，由于其独特的空间位点阻滞，EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 患者对第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗不敏感，从而限制了常规 EGFR-TKI 的疗效。在EGFR ex20ins酪氨酸激酶抑制剂（EGFR ex20ins-TKIs）不可及的时代，治疗以化疗为主。近年来，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南纳入了靶向 EGFR ex20ins 突变亚型的 EGFR ex20ins 抑制剂，包括莫博赛替尼（TAK-788）和埃万妥单抗（JNJ-61186372），部分 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者获益。然而，由于其疗效有限且成本高，对于大部分患者不是可及的临床治疗选择。当患者无法获得 EGFR ex20ins-TKI 或对其耐药时，治疗方式的选择仍然是一个有价值的研究领域。
本文讨论了一种新的治疗选择，即立体定向放疗（SBRT）联合免疫和抗血管生成治疗，用于无法获得 EGFR ex20ins-TKI 的病例。两例经治EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者长期获益于该治疗，支持该方案的治疗价值。
病 例 1
2017年11月22日，一名53岁女性在当地一家医院首次诊断为IIIA期（cT1N2M0）NSCLC，接受了左上叶切除术。术后未进行化疗和放疗，无病生存期为12.7个月。二代测序（NGS）显示存在EGFR ex20ins突变（p.P772-H773insTNP），无共突变，程序性死亡配体1（PD-L1）表达为10%，肿瘤突变负荷（TMB）为6.4个突变/Mb。
2018年12月13日，正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示纵隔6区淋巴结肿大，代谢增高。患者在我院行胸腔镜纵隔肿瘤切除术。术后病理检查显示肺腺癌转移，免疫组化染色结果显示CK7+、TTF-1+、CK20−、CDX2−、villin−。
术后，患者在当地医院接受了6个周期的PP化疗（培美曲塞加顺铂）和放疗（肺和纵隔淋巴结）。这是患者的一线治疗方案，无进展生存期（PFS）1为12.3个月。
2020年1月6日，患者在当地医院接受CT复查，显示双肺和左侧胸膜多发结节，可能为转移。血液癌胚抗原（CEA）浓度为199.06 ng/mL，考虑疾病进展（PD）。2020年1月13日，患者接受了1个周期的TP化疗（白蛋白结合型紫杉醇加卡铂）。之后，在当地医院接受了5个周期的 TP 化疗（白蛋白结合型紫杉醇加奈达铂）。这是患者的二线治疗方案，PFS2约为1个月。
2020年2月至2020年5月，复查显示左肾前内侧淋巴结逐渐增大，再次考虑PD。2020年7月6日，接受SBRT放疗，左侧主动脉旁结节计划靶区（PTV）45 Gy/5 F。2020 年 7 月 11 日至 2021 年 10 月 17 日，接受了 18 个周期的卡瑞利珠单抗（200 mg）和阿帕替尼（250 mg）每日（第 1 天至第 5 天）治疗。我们的联合治疗模式作为三线治疗，在定期随访中未观察到明显的疾病进展。
2022年5月19日，患者在我院复查，评估为疾病稳定（SD）。截至2022年5月19日，患者处于健康状态，SBRT联合免疫和抗血管生成治疗后PFS已维持超过22.5个月（图1）。此后，患者继续接受卡瑞利珠单抗和阿帕替尼维持治疗。
图1
病 例 2
2019年11月28日，一名59岁女性，无吸烟史，因“右侧胸痛”在当地一家医院接受CT检查，发现左上肺占位性病变。2019年12月3日，行经皮肺穿刺活检，病理诊断为浸润性肺腺癌。随后，患者在我院行PET-CT检查，显示左肺上叶前段形状不规则肿块（2.1 cm×1.5 cm），代谢增高，左前纵隔软组织肿块（5.1 cm×3.2 cm），代谢异常增高，双肺和胸膜多发结节，代谢部分增高。这些肿块考虑为恶性病变。免疫组化染色结果如下：TTF-1+、C-MET+、ALK−。确诊为IV期左肺腺癌（cT4N3M1），NGS显示存在EGFR ex20ins突变（p.Ala767_Val769dup），无共突变，TMB为1.0个突变/Mb。此外，PD-L1表达阴性。
2019年12月7日，患者接受了3个周期的PP化疗（培美曲塞+奈达铂）加贝伐珠单抗（500mg q3w）。然而，该治疗没有取得显著获益，患者出现心房颤动和2级胃肠道反应。患者及其家属要求改变治疗方案。于是，改变化疗方案，2020年3月5日和4月7日，患者接受了2个周期的培美曲塞单药治疗。这是该患者的一线治疗方案，PFS1为5.9个月。
2020年6月3日，患者在门诊复查，发现肺内及纵隔淋巴结病灶部分增大。2020年6月12日，患者接受了3个周期的TP化疗加贝伐珠单抗（500mg）。2020 年 8 月 25 日，患者接受了 CT 引导下肺穿刺，植入金标，2020 年 9 月 7 日，开始 SBRT，左肺病变 PTV 50 Gy/5 F。这是该患者的二线治疗方案，PFS2为8.7个月。
2021年3月3日，行胸部CT检查，发现双肺多发小结节（较大的一个位于右肺上叶），考虑为多发转移，前纵隔多发淋巴结肿大。鉴于疾病进展，2021年3月12日，接受SBRT，右肺病变 PTV 24 Gy/3 F。随后，3月16日至10月29日，接受了10个周期的卡瑞利珠单抗加阿帕替尼治疗。评估为SD。
在2021年11月19日评估为 SD 后，进行了 9 个周期的卡瑞利珠单抗加阿帕替尼治疗。2022年6月5日，患者复查肿瘤进展。我们的治疗方式（SBRT加阿帕替尼加卡瑞利珠单抗）作为三线治疗。患者临床表现良好，基线呼吸状态直到SBRT后14.8个月才恶化（图2，3）。但遗憾的是，患者未能通过后续治疗控制肿瘤进展，于2023年6月达到OS。
图2
图3
国际多学科团队（iMDT）讨论
华中科技大学附属协和医院医生讨论
EGFR 突变是 NSCLC 最常见的可靶向用药的驱动基因突变。90% 的 EGFR 突变为 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变，这两种突变都称为常见突变。随着NGS的改善和各种权威指南强调罕见EGFR突变检测的必要性，罕见EGFR突变被更充分地识别，EGFR ex20ins作为第三常见的EGFR突变亚型越来越受到关注。与更常见的 EGFR 突变患者相比，EGFR ex20ins 突变患者具有相似的临床特征，但生存预后较差。
我们对这两个病例进行了学科内和多学科咨询。两名患者均为携带EGFR ex20ins的肺腺癌：一名初始IIIA期进展为IV期，另一名初始IV期。
肿瘤科
根据 NCCN 指南推荐，EGFR ex20ins IV期肺腺癌患者的标准一线治疗方案是铂类化疗。三项回顾性研究探索了化疗对EGFR ex20ins NSCLC患者的疗效，显示化疗显著延长PFS，中位PFS分别为5.5、7.6和7.1个月。尽管化疗是EGFR ex20ins NSCLC患者早期治疗的良好选择，但仍需要延长治疗维持时间，临床需求仍未得到满足。
随着两种EGFR ex20ins抑制剂（莫博赛替尼和埃万妥单抗）的出现，EGFR ex20ins NSCLC患者获得了新的希望。临床研究结果表明，埃万妥单抗对40%的铂类化疗失败的肺癌患者有效，中位PFS为8.3个月，中位总生存期为22.8个月。莫博赛替尼于 2021 年 9 月 15 日获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗 EGFR ex20ins 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。关于莫博赛替尼的研究显示，莫博赛替尼在28%的铂类化疗失败的肺癌患者中导致肿瘤显著缩小或消失，疾病控制率为78%，平均PFS为7.3个月，平均总生存期为20.2个月。莫博赛替尼是唯一靶向 EGFR ex20ins 突变的口服 TKI。基于此，这两种药物已被纳入NCCN指南，作为化疗失败患者的二线治疗选择。此外，还报道了伏美替尼、奥希替尼、阿法替尼、舒沃替尼和波齐替尼等靶向药物的临床结局（表 1）。
表1
然而，由于EGFR ex20ins-TKIs成本高，以及并非所有患者都能获得，因此需要开发额外的治疗方案，使更广泛的EGFR ex20ins患者群体受益。报告的两名患者无法获得EGFR ex20ins-TKIs，目前缺乏标准的二线治疗选择。根据Gao等人的研究结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为33.3%（0.8-90.6%），中位PFS为8.3（1.9-8.3）个月，提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗EGFR ex20ins NSCLC可能取得良好效果。
放疗科
免疫治疗的应用为患者提供了更多选择，尽管关于免疫治疗对EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的确切临床益处尚未达成完全共识（表2）。放疗联合免疫治疗似乎带来一些获益。近年来，普遍认识到，放疗不仅可以用作局部治疗，还具有“远处效应”，可以刺激全身免疫反应，这为放疗联合免疫治疗提供了强有力的理论依据。放疗促进免疫原性作用，可能将受照射的肿瘤转化为原位疫苗，从而在局部和全身触发先天性和适应性免疫反应，并且还重塑肿瘤微环境，发挥良好的免疫调节功能，从而创造治疗上合适的免疫微环境，使对化疗和免疫治疗敏感。据报道，SBRT与免疫疗法联合使用非常成功，是一种具有成本效益的治疗方式，并避免化疗的严重副作用。在一项名为PEMBRO-RT的II期随机对照临床试验中，免疫疗法联合SBRT显示出良好的治疗效果，观察到ORR翻倍（18% vs. 36%），中位PFS显著延长（1.9 vs. 6.6个月）。在IMpower150研究中，化疗加阿替利珠单抗加贝伐珠单抗在EGFR肺癌患者中显示出最佳疗效。这清楚地表明了抗血管生成治疗联合免疫治疗对 EGFR 突变患者的治疗潜力。
表2
此前，我们发现卡瑞利珠单抗+阿帕替尼±SBRT作为EGFR突变NSCLC患者的后线治疗带来获益。对于接受SBRT治疗的患者，该方案可能具有更好的疗效。该研究的结果在 2021 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布（ChiCTR1900028363）。虽然本研究针对所有EGFR突变肺癌，但由于卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗EGFR ex20ins NSCLC的疗效良好，我们推测卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+SBRT也将有效治疗EGFR ex20ins患者。因此，我们对这两例患者采用了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+SBRT治疗，取得了意想不到的PFS结果。
病例 1 的 PFS 为 22.5 个月（2020 年 7 月 6 日至 2022 年 5 月 21 日），病例 2 的 PFS 为 14.8 个月（2021 年 4 月 12 日至 2022 年 6 月 5 日）。两名患者在接受联合治疗后均取得了长期临床获益（PFS≥12个月），提示这是一种有前途的治疗方式。这两名患者均为中年亚裔女性，无吸烟史，肺腺癌，有≥1个转移灶。而其PD-L1表达状态、TMB和EGFR ex20ins类型没有显著相似性。我们不确定这是否意味着SBRT联合免疫和抗血管生成治疗不依赖于患者的PD-L1表达状态、TMB和EGFR ex20ins类型，可能使广泛的患者受益。当然，需要前瞻性临床研究来阐明这一点。总之，我们提出了一种新的治疗模式用于EGFR ex20ins晚期NSCLC患者，可产生延长的PFS。
有关患者诊疗的其他几个问题
哪些EGFR ex20ins NSCLC患者是免疫治疗的真正获益人群？
Kenichi Suda：普遍认为，EGFR突变NSCLC是对癌症免疫疗法耐药的肿瘤之一，这导致一些使用免疫治疗药物的试验排除了这些患者。然而，一些研究也招募了EGFR突变NSCLC，即使在EGFR突变阳性亚组中也显示出类似的免疫治疗疗效，例如，肺切除术后阿替利珠单抗辅助治疗（IMpower010试验）或含抗血管生成药物贝伐珠单抗的联合治疗试验（IMpower150试验）。因此，推测免疫疗法在某些情况下对EGFR突变的NSCLC有效，本文报告的这两名患者的重点之一是在免疫治疗中加入了抗血管生成药物。
Mariacarmela Santarpia：突变亚型对免疫检查点抑制剂（ICI）反应的影响是有争议的。在回顾性分析中，与常见 EGFR 突变相比，罕见 EGFR 突变（包括 EGFR ex20ins）与显著更好的反应和 PFS 相关，提示 ICI 是这些患者的重要治疗选择。在 EGFR 外显子 20 和 HER2 突变患者中，错义突变与框内插入的临床获益没有差异。
Samir Dalia：我们不知道哪种突变使免疫治疗相比EGFR抑制剂带来获益。
哪些生物标志物可预测抗血管生成治疗加免疫治疗实现长期生存？
Kenichi Suda：识别 PD-L1 和 TMB 之外的预测性生物标志物是很困难的，尤其是当 ICI 与其他药物联用时。TMB 被认为是 ICI 治疗的生物标志物。临床研究表明，在单一癌症类型或泛癌类型中，高 TMB 与 ICI 治疗后生存获益相关。一些研究表明，携带不常见 EGFR 突变（如 G719X 和 S768I）的 NSCLC具有独特的免疫微环境，然而，这些研究也表明，与携带常见 EGFR 突变的肿瘤相比，携带 EGFR ex20ins 的 NSCLC 可能具有相似的免疫微环境。因此，这种治疗的有效性似乎不仅限于EGFR ex20ins突变的NSCLC。
Mariacarmela Santarpia：抗肿瘤免疫受肿瘤脉管系统和免疫细胞之间复杂的相互作用调节。临床前研究表明，同时靶向血管生成和免疫检查点可以使异常的血管免疫相互作用正常化，增强癌症免疫治疗。临床研究显示，抗血管生成药物联合ICI是一种有效的策略，目前已被批准用于多种肿瘤类型，包括肺癌。已经描述了几种潜在的基于组织和血清的生物标志物可预测对抗血管生成加免疫治疗的反应。然而，由于肿瘤血管生成和免疫反应之间相互作用的复杂性，很难确定一种单一、可行的生物标志物，来选择对这种联合治疗有反应的患者。
Samir Dalia：没有生物标志物可预测抗血管生成药物和免疫疗法带来改善。我们只知道，较高的PD-L1状态预测较好的免疫治疗结果。
联合免疫和抗血管生成治疗时，什么样的放疗分割模式和放疗部位最佳？
Mariacarmela Santarpia：将免疫疗法与放疗相结合具有很强的生物学原理。放疗的使用可导致肿瘤中抗原的释放，可通过多种机制增强抗肿瘤T细胞反应。此外，这种联合方案可能增强远隔效应，从而导致未照射病变消退。
不同的研究报道，与单剂量放疗相比，大分割放疗的免疫调节作用更为明显。SBRT 可将非炎性 NSCLC 肿瘤激活为炎性肿瘤微环境，使其接受 ICI，毒性可接受。在 II 期随机 PEMBRO-RT 试验中，免疫治疗联合 SBRT 与较优的缓解率和中位 PFS 相关。然而，需要更多的临床数据来确定放疗剂量、分割和治疗部位对抗肿瘤免疫反应的影响。
Samir Dalia：目前还没有关于哪种类型的放疗分割与免疫或抗血管生成疗法联用效果更佳的数据。
总 结
据我们所知，这是首个表明SBRT联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗对既往接受过化疗的EGFR ex20ins阳性晚期NSCLC患者有效的病例报道。临床肿瘤学家或可考虑该方案可作为作为替代方法。
参考文献：
Luo Q, Chen L, Li Z, Cheng L, Zhang S, Zong Y, Li Q, Suda K, Santarpia M, Dalia S, Meng R. Long-term survival after stereotactic body radiotherapy combined with immunotherapy plus anti-angiogenesis therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation: a report of two cases. Transl Lung Cancer Res. 2023 Nov 30;12(11):2330-2341. doi: 10.21037/tlcr-23-542. Epub 2023 Nov 20. PMID: 38090524; PMCID: PMC10713269.