阿美替尼是一种新型第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKI），已广泛应用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。然而，关于阿美替尼单药治疗肺巨细胞癌（PGCC）的相关报道较少。本文介绍了一例携带EGFR Leu858Arg（L858R）突变的肺巨细胞癌病例，患者临床分期为cT2bN3M1c IVB期。通过阿美替尼单药治疗，有效控制了肺巨细胞癌的进展，在治疗过程中实现了 6 个月的无进展生存。值得注意的是，患者的肿瘤不仅停止了生长，并且持续缩小，治疗效果显著。本文病例揭示了阿美替尼作为单药疗法在控制疾病进展方面的有效性。这一发现强调了阿美替尼在肺巨细胞癌患者中的治疗优势，为这一特定亚组提供了一种新的治疗选择。
背 景
肺巨细胞癌（PGCC）是非小细胞肺癌中的一种罕见亚型，仅占 0.11%。由于其病理特点复杂、临床进展快、预后差、早期转移频繁，手术治疗选择有限。近几十年来，非小细胞肺癌治疗领域发生了重大转变，EGFR-TKI已成为EGFR阳性患者的一线治疗选择。然而，在肺巨细胞癌领域，有关EGFR突变和阿美替尼等药物单独使用的报道仍然很少。
本文提出了一个携带EGFR 21号外显子L858R突变的肺巨细胞癌病例。阿美替尼治疗使患者的肿瘤大小和淋巴结肿大显著减小。此外，研究人员还进行了全面的文献综述，探讨了阿美替尼治疗肺巨细胞癌的优势，同时也研究了普遍的耐药机制和潜在的治疗策略。本文病例不仅有助于临床对肺巨细胞癌的认识，而且为第三代EGFR-TKI在治疗这一罕见肺癌亚型中的应用提供了宝贵的见解。
病 例
患者女，60 岁，无吸烟史或癌症家族史，2023 年 2 月就诊于西南医科大学附属医院，有 4 天的左上肢疼痛史。随后的肩关节X光检查显示肺左上叶有阴影（图1A）。尽管没有典型的呼吸道症状，如胸痛、慢性咳嗽、发烧或气短，但增强CT显示肺左上叶内有一个 5.0 x 3.7 cm的实性病变，边界清晰且呈分叶状。此外，还观察到右侧膈淋巴结肿大（图1A）。纤维支气管镜检查显示左肺主支气管、肺叶支气管和节段支气管扩张，没有增殖或黏膜糜烂的证据。支气管肺泡灌洗液分析表明存在少量中性粒细胞和巨噬细胞，以及大量上皮细胞。骨扫描显示基础代谢活动升高，特别是在右侧耻骨支，表明存在潜在的转移。随后行经CT引导下肺左上叶活检，结果显示纤维组织内存在非典型巨细胞（图1A）。头颅磁共振成像（MRI）检查未发现任何颅内转移的证据（图1B）。免疫组化分析进一步证实其肺部来源，结果如下：CK(+)、CK7(+)、NaspinA(+)、TTF-1(+)、Ki67(+, 5%)、p53(+, 10%)、CK5/6 (–)、P40 (–) 和 VIM (–)（图2A-I）。为了评估远端转移的可能性，患者接受了PET-CT扫描，结果显示肺左上叶肿瘤的葡萄糖代谢升高。此外，主动脉弓和左肺门附近以及主动脉和左门静脉附近的淋巴结显示出潜在的肿瘤转移迹象。值得注意的是，研究人员还考虑了骨转移的可能性，左肱骨、双侧耻骨和右侧坐骨可能受到影响。综合评估这些临床和研究结果，患者确诊为IVB期肺巨细胞癌（根据TNM分期系统为 cT2bN3M1b）。根据国家综合癌症中心的建议，启动化疗干预。患者接受了一个周期的化疗，包括培美曲塞和卡铂，导致出现恶心和呕吐症状。为了减轻这些不良反应，采用静脉注射盐酸格拉司琼，症状缓解，随后患者出院。
图1 肿瘤治疗前后的进展情况
A.肿瘤治疗时间线；B.2023年2月脑部MRI检测未见脑转移；C.基因检测结果显示EGFR L858R突变
图2 HE染色和免疫组化结果
A.HE染色；B.CK-7；C.NaspinA；D.TTF-1；E.Ki67；F.p53；G.CK5/6；H.p40；I.VIM
考虑到患者对化疗相关不良反应的强烈反感，研究人员决定探索更有效的治疗方案。因此，进行了下一代测序（NGS）来评估与肺癌相关的基因变异。检测结果显示存在具有临床意义的EGFR p.L858R阳性突变（图1C），VAF为 5.68%。在参考了FDA、NMPA、NCCN、ASCO指南和公共数据库的指导后，确定了多种治疗方案，包括奥希替尼、吉非替尼、 rociletinib和阿美替尼。考虑到阿美替尼强大的抗耐药能力和较低的副作用，选择了第三代EGFR-TKI阿美替尼，每日剂量为 110 mg。令人振奋的是，阿美替尼治疗三个月后的胸部CT显示，左上叶肿瘤大小（4.4x1.9 cm）和右心膈角淋巴结显著缩小（图1A）。8 月复查时，肿瘤缩小至3.8x1.3 cm，相关淋巴结也缩小（图1A）。根据RECIST v1.1标准，患者病情被归类为疾病稳定（SD）。鉴于患者对阿美替尼良好的耐受性和稳定的疾病状态，决定继续阿美替尼治疗。目前，患者仍在接受定期监测和持续治疗。
讨 论
肺巨细胞癌是肺肉瘤样癌的一种，其主要特征是炎症环境中多核巨细胞和中性粒细胞的组合。在高倍镜下表现为细胞质丰富、嗜酸性粒细胞增多、核膜光滑和小的嗜碱性核仁。此外，还可在细胞质内观察到明显的包涵体，其特征是胞内细胞结构增加（图2A）。免疫组织化学分析显示 CK7(+)、NaspinA(+) 和 TTF-1(+) 呈阳性，暗示肿瘤内存在腺上皮分化的潜在趋势。Ki67(+,5%)、p53(+,10%)阳性表达提示一定程度的恶性。本文患者携带EGFR p.L858R阳性突变，并且在肺巨细胞癌的背景下肿瘤具有腺上皮分化倾向。这意味着EGFR-TKI治疗对患者有潜在获益。
阿美替尼是国产第三代TKI，于 2020 年 3 月 18 日在中国获批上市。与第一代（吉非替尼、厄洛替尼）和第二代（阿法替尼）EGFR-TKI相比，阿美替尼表现出增强的稳定性和不可逆共价作用。与EGFR的 ATP 结合域结合，有效抑制激活突变（如19del和L858R）和耐药突变（如T790M），同时对野生型（WT）EGFR显示有限的活性。与奥希替尼相反，阿美替尼引入了环丙基以增强稳定性，使其能够灵活地结合到EGFR-T790M突变蛋白的药物结合口袋，从而增加其与T790M的亲和力。此外，它还能改善晚期非小细胞肺癌患者的血脑屏障渗透性，抑制脑和脊髓转移。在APOLLO II期临床试验中，阿美替尼因其独特的抗肿瘤特性而展现出显著的优势。主要终点总体缓解率（ORR）达到 68.9%，次要终点中位无进展生存期（PFS）延长至 12.4 个月。值得注意的是，携带L858R突变和19号外显子缺失的患者在PFS和总生存（OS）方面有类似的获益。阿美替尼的设计结合了环丙基，可防止对WT-EGFR代谢物产生的强烈抑制，显着减少由野生型EGFR抑制引起的腹泻和皮疹等其他不良反应。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）≥10% 包括肌酸磷酸激酶（CPK）升高（20.9%）、皮疹（13.9%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（12.3%）、白细胞（WBC）计数减少（12.3%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（11.9%）和瘙痒（10.7%）；15 例患者（6.1%）出现QT间期延长，并且没有间质性肺病（ILD）的报告（36 例）。最近，报道了一例阿美替尼诱发间质性肺疾病的病例。
据观察，携带EGFR突变的肺巨细胞癌（PGCC）患者对EGFR抑制剂缺乏显著且持久的临床反应，这可能归因于肿瘤耐药。Weng等人报道了两例接受EGFR -TKI治疗的PGCC患者。第一个病例表现出对肿瘤缩小治疗的良好反应，表明吉非替尼未来的潜在益处。相反，第二名患者在接受埃克替尼治疗后，PFS仅为 4.3 个月，治疗失败并随后出现脑转移。第二次手术切除的肿瘤标本中检测到EGFR突变，持续存在EGFR 21号外显子L858R突变。据推测，治疗失败的原因包括埃克替尼的脑部渗透不足，无法抑制肿瘤细胞的生长。但不能排除新的EGFR突变的出现导致治疗失败。不幸的是，患者在第二次手术后没有进行随访。对第一代和第二代EGFR-TKI获得性耐药的最常见机制是T790M突变，发生在 50%-60% 的病例中。第三代TKI阿美替尼可以与T790M残基共价结合，抑制耐药性的出现，并且能够在大脑和脊髓中达到很高的浓度，显示出对骨转移和脑转移患者的治疗潜力。
尽管阿美替尼展示出显著的治疗效果，但耐药性问题也不容忽视。已确定六种主要耐药机制，包括T790M缺失、T790M持续存在、EGFR突变（C797S、G724S、L718Q）、旁路通路激活、转化为小细胞肺癌（SCLC）和自噬增强。关于阿美替尼耐药机制，大致可分为两类：EGFR依赖性机制和EGFR非依赖性机制。然而，由于阿美替尼临床研究的局限性，对其耐药机制的了解仍不完整。尽管如此，根据对奥希替尼耐药机制的研究，研究人员推测阿美替尼潜在的EGFR依赖性耐药机制可能包括T790M突变和EGFR点突变。然而，目前文献中缺乏这些机制的有力证据。同时，EGFR非依赖性耐药机制在各种TKI中普遍存在。报告表明，阿美替尼可以通过mTOR、ERK1/2和STAT3等替代通路持续激活EGFR下游信号通路，从而降低对EGFR-TKI的敏感性。此外，研究表明某些患者在阿美替尼治疗后出现EML4-ALK融合突变，这意味着ALK基因重排是阿美替尼耐药的另一个潜在机制。总之，尽管阿美替尼具有显著的治疗潜力，但其耐药机制的多样性和复杂性需要进一步深入的研究和理解。
阿美替尼与抗血管生成治疗相结合可能会增强对肺巨细胞癌的疗效。阿美替尼联合抗血管生成治疗的基本原理在于后者能够抑制肿瘤血管生成，从而通过血管正常化改善EGFR-TKI 的递送并增强其抗肿瘤效果。作为VEGFR2 TKI，阿帕替尼靶向受体的细胞内结构域并破坏信号转导，从而抑制肿瘤血管生长。当用于单药治疗时，阿帕替尼对晚期肺巨细胞癌的疗效并不明显。Li报道了一则阿帕替尼姑息治疗晚期肺巨细胞癌未能抑制肿瘤进展的病例。患者每晚接受 500 mg阿帕替尼治疗，一个月后，肿瘤较之前增大，双侧肺转移灶增多。可靠研究表明，第三代EGFR-TKI（例如奥希替尼）与免疫检查点抑制剂（ICI）或抗血管生成药物的联合治疗只能略微改善中位总生存期（mOS），并且存在不可预测的安全问题。目前尚无阿美替尼联合抗血管生成治疗的报道。然而，鉴于肺巨细胞癌的高度血管化组织学特点，阿美替尼联合抗血管生成疗法的治疗策略具有潜力，需要进一步的临床验证。
阿美替尼联合化疗可能会增强对PGCC的抗肿瘤作用。在晚期PGCC的治疗领域，化疗仍然是不可或缺的治疗方法。值得注意的是，Fumihiro等人报道了一例晚期PGCC，长期化疗产生了持续 15 个月的完全缓解。研究表明ABC转运蛋白的过度表达有助于增加药物外排，这是多个药物的常见耐药机制。阿美替尼选择性抑制ABCB1（MDR1/p-糖蛋白）的转运功能，抑制药物外排并恢复ABCB1过表达的癌细胞对药物诱导的细胞凋亡的敏感性。此外，在亚微摩尔浓度下，阿美替尼可有效逆转ABCB1介导的耐药性，并维持ABCB1过表达的多药耐药癌细胞中药物诱导的细胞凋亡，为常规细胞毒性抗癌药物与阿美替尼联合使用提供了理论基础。在一项临床回顾性研究中，50 名患者接受阿美替尼单药作为一线治疗，15 名患者接受联合治疗（培美曲塞在阿美替尼前一周服用）。与阿美替尼单药组（64%和92%）相比，联合治疗组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为 93.3% 和 100%，显著提高。在联合治疗组中，5 名EGFR突变患者在 2-3 个治疗周期后观察到肿瘤明显缩小。其中，4 例患者从临床III/IV期过渡到术后病理I期，1 例患者从临床IIIB期到术后病理分期T0N0M0实现病理完全缓解。在本文案例中，研究人员采取了在开始阿美替尼治疗之前给予培美曲塞的策略。在缺乏肺部肿瘤类型明确诊断的情况下，研究人员采用了包含紫杉醇和卡铂的治疗方案。两周后确认EGFR突变类型后，患者继续使用阿美替尼治疗，未定期加用培美曲塞和阿美替尼。这表明定期使用培美曲塞和阿美替尼可能会产生更大的获益。
总之，这是一例罕见的EGFR L858R突变阳性IV期肺巨细胞癌病例显著获益阿美替尼单药治疗的首个报告。截至目前，患者已连续接受阿美替尼治疗六个月，肿瘤明显消退，未出现任何不良反应。这些结果强调了阿美替尼在治疗肺巨细胞癌方面的显著治疗潜力。鉴于复杂的致癌机制，阿美替尼的长期单药治疗往往会引发耐药问题。为了解决这个问题，研究人员对阿美替尼耐药机制进行了有限的分析。查阅相关文献发现，阿美替尼联合同步化疗和抗血管生成疗法可能具有显著的治疗优势。因此，本文强调了阿美替尼作为肺巨细胞癌的单药治疗方案的独特属性，以及其与联合疗法结合时的潜力，可作为延长EGFR阳性肺巨细胞癌患者生存的关键策略。
参考文献：
Yang W, Yang Z, Wang K, Zhu P, Pu J. Aumolertinib: effective treatment for asymptomatic pulmonary giant cell carcinoma with EGFR L858R mutation - a case report. Front Oncol. 2023 Nov 27;13:1279045. doi: 10.3389/fonc.2023.1279045. PMID: 38090500; PMCID: PMC10711212.