肺肠型腺癌（Lung-ETAC）是一种罕见的肺癌，其组织学与结直肠癌类似，具有侵袭性和预后不良的特点。一名 81 岁男性因胸部和腹部皮肤变色而就诊，经过包括皮肤活检和分子检测在内的综合评估，确诊患有携带BRAF p.V600E突变的肺肠型腺癌。达拉非尼和曲美替尼治疗最初取得了积极的结果，皮肤病变和整体临床状况得到改善。然而，大约 6 个月后，疾病进展，皮肤病变再次出现。本文报告了一例罹患BRAF p.V600E突变型肺肠型腺癌的独特病例，该患者有转移性皮肤病灶，在使用达拉非尼和曲美替尼进行靶向治疗后实现了完全皮肤缓解，强调了针对携带 BRAF p.V600E突变型肺肠型腺癌患者进行靶向治疗的潜力。
背 景
肺肠型腺癌（lung-ETAC）是一种罕见的肺癌亚型，仅占 0.5%，与结直肠癌（CRC）具有相似的形态学和免疫组化特征。肺肠型腺癌诊断需要表达至少一种肠分化标志物，包括细胞角蛋白（CK）20、CDX2或MUC2，肠型细胞至少占整个肿瘤的 50%。鉴别是否为结直肠癌肺转移对确诊肺肠型腺癌至关重要。肺肠型腺癌通常会表现出早期转移，更有可能发生多个部位的多发转移，如胸壁、腹部、头皮和大脑。罕见的异常转移部位（即胰腺和皮肤）也已获得报道，通常与不良预后有关。晚期肺肠型腺癌的治疗包括化疗、免疫治疗、放疗和靶向治疗。
BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶p.V600E突变存在于大约 1%-2% 的肺腺癌中。目前，BRAF和MEK抑制剂的联合使用是晚期BRAF p.V600突变非小细胞肺癌的主要一线治疗方案。有趣的是，之前的一份研究报告显示，在 13 例肺肠型腺癌患者中，有 2 例携带BRAF错义突变。
据研究人员所知，本病例报告是首个描述了一例伴有弥漫性皮肤病变和经组织学证实的BRAF p.V600E突变的肺肠型腺癌患者，对达拉非尼联合曲美替尼治疗产生完全皮肤反应。
病 例
患者男，81 岁，有非缺血性心脏病、良性前列腺增生、血脂异常病史，表现为胸部和腹部皮肤病变。2022 年 10 月，CT扫描显示右下叶肺门后和旁纵隔区增厚，双侧胸腔积液、癌性淋巴管炎、腋窝、纵隔和腹膜后淋巴结病变，脾脏和左肾上腺浸润。在基线时，ECOG表现状态评分为 2，需要持续氧疗。大体检查结果显示胸部和右肩有异常变色斑疹。对皮肤病变进行活检，显示为肠型腺癌。免疫组化结果显示CK20、CDX2、CK7和villin染色呈强阳性，TTF1染色为阴性（图1）。在免疫组化的基础上，对患者进行了胃镜检查和结肠镜检查，结果均为阴性。利用下一代测序（NGS）进行了全面的分子图谱分析，发现了BRAF p.V600E突变（rs113488022；VAF 15%）和CTNNB1 S45F突变（rs121913409；VAF 15%）。
图1 治疗的时间线、影像学结果和临床证据
2022 年 11 月，患者开始接受达拉非尼（200 mg/d）联合曲美替尼（1.5 mg/d）的靶向治疗（图1）。在治疗 3 周后的第一次随访中，胸部和腹部的皮肤病变客观减少。患者仅出现G2皮疹的毒副反应。患者临床情况逐渐改善，不再需要氧疗。经过大约 3 个月的治疗，重新进行CT扫描评估，结果显示所有已知病灶缩小，皮肤病变完全消失，随后的活检证实癌细胞为阴性（图1）。
然而，在大约开始治疗 6 个月后，CT扫描显示多部位出现疾病进展，并出现新的皮肤病变，但ECOG体力状态评分保持稳定。因此，考虑到患者整体的临床情况、年龄、患者自身和家属的意愿，患者获得了最好的支持性治疗，最终于 2023 年 8 月死亡。
讨 论
肺肠型腺癌是一种罕见肺癌，这种组织学亚型与BRAF p.V600E突变共存增加了本文病例的罕见性。值得注意的是，一项研究显示，RAS变异（KRAS和NRAS）和BRAF突变是最常见的变异，频率分别为 31% 和 11%。
关于治疗策略，目前尚未达成普遍共识。研究人员评估了不同的选择，包括铂类化疗联合紫杉烷或免疫治疗或常用于CRC的化疗方案，如5-氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康。目前尚无关于癌基因成瘾性（oncogene-addicted）肺肠型腺癌临床管理的数据。
在本文病例中，尽管患者年龄大、身体虚弱，但在使用了BRAF和MEK抑制剂后获得了良好和值得关注的缓解——随着皮肤病变完全消失，患者的临床症状得到了改善。这种对联合治疗独特的皮肤反应类似于在其它实体瘤（原发性黑色素瘤）中观察到的治疗效果。此外，该疾病的全身进展情况与在皮肤上观察到的情况一致。
据研究人员所知，目前尚无有关肺肠型腺癌靶向治疗活性和安全性的数据，尽管有初步证据表明可靶向治疗的变异频率较高。基于这一理论，本文病例首次提供了在肺肠型腺癌中进行靶向治疗的原理证明，确认了靶向治疗的可行性，即使是在老年和虚弱的患者中。
本文报告了一个独特的病例：一名携带BRAF p.V600E突变的晚期肺肠型腺癌且存在皮肤病变的老年患者，从BRAF-MEK抑制剂的联合治疗中获得了令人印象深刻的缓解和临床获益。本病例有助于支持进一步研究这种治疗方案有限的疾病亚型。
参考文献：
Sposito M, Scaglione IM, Eccher S, Pasqualin L, Avancini A, Colato C, Rosina P, Simbolo M, Caliò A, Scarpa A, Milella M, Pilotto S, Belluomini L. Exceptional Response in BRAF p.V600E-Mutant Enteric-Type Adenocarcinoma of the Lung With Cutaneous Spread: A Case Report. JTO Clin Res Rep. 2023 Nov 2;4(12):100597. doi: 10.1016/j.jtocrr.2023.100597. PMID: 38124787; PMCID: PMC10730365.