背 景
子宫癌肉瘤（UCS）是一种罕见的恶性肿瘤，约占子宫体恶性肿瘤的5%，子宫体恶性肿瘤导致死亡的15%，复发病例的50%以上（Cantrell等人，2015）。此外，UCS预后较差。最近的研究表明UCS为单克隆起源，最佳分类为子宫内膜去分化癌，而非肉瘤。标准治疗方案是含铂联合化疗，类似于高级别子宫体恶性肿瘤治疗方案；然而，UCS没有特定的治疗方案。近些年，基于疗效数据，帕博利珠单抗联合仑伐替尼已用于晚期子宫体恶性肿瘤治疗。然而，与常规化疗相比，该联合方案对UCS的疗效尚未确定（Hunt等人，2021）。需要开发新的UCS分子靶向治疗方案。
最近，使用NGS和其他方法对个体进行癌症相关基因检测，使得基于基因突变选择分子靶向治疗方案成为可能，无论器官。尽管只有10%的患者接受了分子靶向治疗（Sunami等人，2019），但标准治疗方案有限的恶性肿瘤有了更多的治疗选择。然而，基因突变的病理意义和针对特定基因突变的治疗疗效证据等级难以评估；因此，需要专家讨论和审查每例患者的检测结果。特别是对于诸如UCS的罕见癌症，无法参加随机试验，或许可以基于基因突变进行抗肿瘤药物跨适应症治疗。
本文报道了一例复发性UCS，基因检测显示成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）扩增。FGFR1是一种参与细胞增殖的酪氨酸激酶，激活下游MAPK和PI3k/Akt/mTOR信号通路。FGFR1激活突变或扩增在肺癌和乳腺癌中经常被报道（Dieci等人，2013）。FGFR1扩增和过表达是预后不良的重要因素，可促进肿瘤细胞生长和生存（Turner等人，2010）。最近的研究显示，针对FGFR家族的酪氨酸激酶抑制剂对FGFR突变的晚期胆道肿瘤和尿路上皮癌有效。培唑帕尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制c-KIT、FGFR、PDGFR和VEGFR。此外，可以防止肾细胞癌和恶性软组织肿瘤进展。我们遇到了一例此类病例，肿瘤专家委员会会议上推荐实施培唑帕尼跨适应症治疗，证据等级D（Naito等人，2021），在一段时间内以及作为姑息治疗有效，使患者保持生活质量。
病 例
一名54岁女性，孕4产3，来我院就诊，主诉不规则性生殖器出血。患者49岁时进入更年期，有高血脂、肝囊肿和甲状腺腺瘤病史。外祖母和叔叔分别罹患结直肠癌和胃癌。刮宫术诊断为癌肉瘤，同时含有子宫内膜样癌3级和同源性肉瘤成分。磁共振成像未见子宫肌层侵犯，计算机断层扫描（CT）未见远处转移或淋巴结肿大，诊断为术前IA期。患者接受了经腹子宫切除术、双侧附件切除术、盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术以及部分大网膜切除术。术后没有疾病迹象。术后病理诊断为子宫内膜样癌3级，无肉瘤成分，IA期（pT1aN0M0）（根据FIGO 2008分期系统）。
第一次手术后8个月，发现阴道壁复发和远处肺转移。对每个器官实施二次手术切除，术后进行6个周期的紫杉醇加卡铂化疗。阴道肿瘤和复发性肺部病灶的术后病理分别为肉瘤和腺癌。紫杉醇加卡铂化疗完成6个月后，CT显示多个新的肺转移灶，开始使用阿霉素作为二线化疗。
阿霉素治疗期间，进行了114个癌症相关基因检测。标本是先前复发时切除的肺部病灶。结果显示FGFR1基因扩增了4.13倍，此外还存在PIK3CA和RET基因点突变。肿瘤专家委员会会议基于培唑帕尼对FGFR1扩增乳腺癌（Cheng等人，2017）和小细胞肺癌（Alessandro等人，2019）有效的病例报道，讨论了FGFR1扩增患者培唑帕尼治疗，得出结论，推荐培唑帕尼治疗，证据等级D（Naito等人，2021）。因疾病进展停用阿霉素后，开始培唑帕尼跨适应症治疗，费用由患者承担，并获得其书面知情同意来发表本病例。
培唑帕尼的起始剂量为800 mg，发生不良事件，包括3级疲劳和2级血小板减少症（根据不良事件通用术语标准v6.0），剂量降低至600 mg和400 mg。每2-3周进行一次胸部X光扫描，并根据需要进行CT扫描。观察右下肺和左上肺肿瘤来监测疗效。治疗第26天，肺转移灶缩小28%，此后维持（图1）。治疗109天后进行的CT显示右下肺肿瘤67mm，略微增大；然而，内部坏死。计划切除右下肺肿瘤，术前1周停用培唑帕尼。
图1. 培唑帕尼治疗后肺转移灶缩小。培唑帕尼治疗 (a) 开始前 (b) 开始68天后胸部X光检查
术前CT未见纵隔侵犯；然而，术中胸腔镜发现右下肺肿瘤侵犯下腔静脉和纵隔。因此，切除不可行，只进行了活检。术后病理显示肉瘤。停药14天后的CT显示肿瘤迅速增大，占据整个下肺叶（图2）。患者接受了20格雷（Gy）/5次（Fr）姑息性放疗。治疗第152天的胸片显示，肿瘤阴影占据了右肺的一半，第154天重新开始600–800 mg培唑帕尼治疗。治疗第191天，胸片显示肿瘤缩小到右肺的三分之一。左上肺肿瘤也缩小，提示培唑帕尼治疗有效（图3）。
图2. 停用培唑帕尼后肿瘤快速生长。(a) 培唑帕尼治疗期间 (b) 停药14天后显示肿瘤快速生长的胸部CT
图3. 重新开始培唑帕尼治疗后肺转移灶变化。(a) 重新开始培唑帕尼治疗前和 (b) 重新开始治疗37天后的胸部X光片
重新开始培唑帕尼治疗两个月后，治疗第230天，患者出现呼吸衰竭，CT显示右侧胸腔积液和左侧气胸。我们认为，气胸是由左肺尖发现的肿瘤引起的，停用培唑帕尼。患者停用培唑帕尼1个月后因UCS导致呼吸衰竭而死亡。
讨 论
本病例难治性UCS得益于基因检测，接受培唑帕尼治疗，且治疗在一段时间内有效。UCS标准治疗失败，似乎没有其他治疗方案。基因检测显示FGFR1扩增，肿瘤专家委员会会议推荐进行培唑帕尼治疗，证据等级D。在7.5个月的口服培唑帕尼400-800 mg/日治疗期间，没有发生3级以上不良事件。在医院就诊时，可以保持食欲和日常活动。病情共控制了约7个月，不包括24天的停药期，直到第230天气胸导致停药。这是有效的姑息治疗。我们认为，培唑帕尼有助于肿瘤控制，因为术前停用培唑帕尼后肿瘤显著增大，重新使用培唑帕尼后肿瘤缩小。尽管有关于培唑帕尼在UCS中的有效性的报道（Nishikawa等人，2017），但据我们所知，这是首例UCS患者基于FGFR1扩增进行培唑帕尼治疗并取得疗效的病例。
一例报道显示，FGFR1扩增小细胞肺癌接受培唑帕尼治疗，2个月后肿瘤显著缩小。治疗3个月后进行第二次液体活检，以实时监测疾病，未再次检出FGFR1扩增。这提示对治疗有分子学反应，分子肿瘤负荷显著降低（Russo等人，2019）。本文患者培唑帕尼停药导致肿瘤迅速增大，再次使用培唑帕尼后姑息性放疗区域内外肿瘤缩小。目前，在日本，医保只覆盖一次基因检测，不覆盖第二次基因检测。UCS转移灶具有腺癌成分（Sreenan和Hart，1995）。本病例中，在第一次复发时和培唑帕尼治疗开始后收集了肺转移灶组织。两次手术期间肺转移灶诊断不同，第一次为癌成分，第二次为肉瘤。因此，同一部位的复发病灶可能表现出组织学改变，如果进行了第二次基因检测，也可能发现基因变异。第二次基因检测或许能使我们验证培唑帕尼是否有助于FGFR扩增肿瘤体积缩小。
非选择性抑制剂，包括帕纳替尼、尼达尼布和培唑帕尼，先于小分子FGFR抑制剂研发上市。其中，培唑帕尼于2009年10月获得FDA批准，在临床实践中应用超过10年。因此，其安全性已得到充分研究。而选择性FGFR抑制剂，包括佩米替尼、infigratinib、erdafitinib和futibatinib，比非选择性FGFR抑制剂晚几年出现。在这种情况下选择非选择性FGFR抑制剂的原因包括选择性抑制剂未在日本获批所有适应症以及培唑帕尼的安全性。然而，当无法参与临床试验时，必须考虑跨适应症用药的成本和安全性，如本病例患者。
FGFR突变和扩增已在几种实体瘤中被报道，在恶性肿瘤中检测到FGFR基因变异的比例为3-7%，其中约一半是FGFR1扩增（Helsten等人，2016）。在UCS中，TP53突变率从62%到91%不等，而PTEN突变率从18%到48%不等，FGFR突变率较低（Matsuzaki等人，2021）。FGFR2突变在子宫体恶性肿瘤中的发生率约为11-15%，是预后不良因素（Jeske等人，2017）。然而，使用FGFR抑制剂治疗子宫体恶性肿瘤的临床研究报告很少。多激酶抑制剂dovitinib是一种非选择性FGFR抑制剂，显示出一些临床活性，但对有或无FGFR2突变的复发和晚期子宫体恶性肿瘤患者的临床益处尚未得到证实（Konecny等人，2015）。因此，在UCS中FGFR基因变异与应答率的相关性尚不明确。需要进一步研究UCS中FGFR1扩增的存在与FGFR抑制剂应答率的相关性。
本文FGFR1扩增UCS患者，培唑帕尼治疗取得疗效，肿瘤缩小，尽管只在有限时间内有效。患者能够独立行走，在家继续接受口服治疗，没有呼吸障碍，保持了生活质量。因此，培唑帕尼和其他FGFR抑制剂治疗可能是FGFR1扩增的UCS和其他恶性肿瘤的有效选择。基因检测的广泛应用，肿瘤专家委员会对治疗方案的讨论，可以进一步扩大难治性恶性肿瘤的治疗选择。
参考文献：
Sawayama S, Murakami R, Aki M, Kawaguchi Y, Takao Y, Nonogaki H, Goto T, Yamauchi C. Efficacy of pazopanib in FGFR1-amplified uterine carcinosarcoma: A case report. Gynecol Oncol Rep. 2022 May 2;41:100993. doi: 10.1016/j.gore.2022.100993. PMID: 35586703; PMCID: PMC9108727.