近年来，由于广泛的疫苗接种和常规筛查，宫颈癌的发病率有所下降。如果早期发现，可以成功治疗，预后较好。然而，IV期宫颈癌患者即使进行根治性化疗，5年生存率也仅为17%。随着FDA批准了免疫疗法，预后有所改善。本文呈现了一例IV期宫颈癌患者，不能耐受铂基化疗和贝伐珠单抗治疗，鉴于肿瘤程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）表达100%，阳性，开始免疫检查点抑制剂治疗。自诊断为IV期宫颈癌以来，患者已存活超过2年，未发生显著不良反应。基于本文患者疗效，需要进一步研究免疫检查点抑制剂单药的使用，或可考虑用于不能耐受标准化疗的IV期宫颈癌患者。
背 景
尽管有广泛的预防策略，宫颈癌仍然是全球常见癌症。2021年美国癌症协会估计，约有14480例新发宫颈癌病例，其中约4290例女性将死亡，平均每天约11人死亡。转移性宫颈癌患者即使在细胞毒性化疗药物中加入贝伐珠单抗，预后仍然较差。贝伐珠单抗可使中位总生存期延长3.7个月，与严重副作用相关。由于大多数晚期宫颈癌患者对化疗反应短暂，以及因副作用无法接受多种药物治疗，化疗疗效通常有限。此外，没有证据表明二线化疗患者的无进展生存率或总生存率增加。在过去几年中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现使肿瘤学领域发生了变化。在治疗方案中加入程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂，进一步改善了转移性宫颈癌症患者的生存状况。本文患者最初诊断为IB2期宫颈癌，几个月后发展到IV期。最初诊断为IB2期宫颈癌后，患者接受了6个周期的每周一次顺铂+盆腔外照射+内照射治疗。随后，IV期宫颈癌肺转移后进行化疗，但由于骨髓储备功能较差和肾脏问题，不能耐受基于顺铂的化疗和贝伐珠单抗。鉴于肿瘤程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）表达100%，阳性，开始帕博利珠单抗治疗。患者已经超过两年处于无病生存状态，并继续保持这种反应，未发生显著副作用。
病 例
一名39岁女性，有大量吸烟史，28岁时诊断为焦虑、复发性细菌性阴道病、无明确诊断意义的不典型鳞状细胞（ASCUS），宫颈环形电切术（s/p LEEP）活检显示宫颈上皮内病变或恶性肿瘤阴性，该患者向妇产科医生（OB/GYN）主诉阴道异味和性交后出血。此外，在过去6个月里，体重无意减轻了18磅。那年早些时候，反复出现尿路感染和细菌性阴道病，每次都治疗成功。诊断为ASCUS之后，34岁时一次人乳头瘤病毒（HPV）/巴氏涂片（pap）联合检测呈阴性。体检显示宫颈脆弱，伴有出血和分泌物。患者首先接受细菌性阴道病治疗，一周后感染消除，再次进行检查。麻醉下再次检查发现宫颈肿块，因此进行了膀胱镜和直肠镜检查以及宫颈活检，结果显示中度至低度分化的侵袭性鳞状细胞癌。2018年末，活检诊断为IB2期宫颈癌后，开始接受放化疗：每周一次顺铂治疗，6个周期 + 盆腔外照射治疗，累计剂量为55.8 Gy，发现可疑淋巴结肿大。随后进行图像引导的宫颈3D内照射治疗，3000 cGy分五次。治疗前骨盆常规和动态增强MRI显示4.4×4.8×2.7 cm宫颈肿块，左侧宫颈外轮廓破裂。PET/CT显示FDG摄取异常增高的4.4×4.8×2.7 cm宫颈肿块（图1）。2个月后重复MRI显示宫颈肿块缩小，双侧髂内淋巴结呈亚厘米大小。在这个过程中，需要经常输血治疗贫血。
图1. 诊断时的PET/CT扫描显示FDG摄取异常增高的4.4×4.8×2.7 cm宫颈肿块，与已知宫颈癌一致
诊断为IB2期宫颈癌约5个月后，出现发烧和咳嗽，看急诊。胸部增强CT显示肺部多个大小不等的肺实性结节，符合弥漫性肺转移，纵隔和肺门淋巴结肿大（图2）。考虑到盆腔放疗后骨髓恢复延迟，开始50%剂量的顺铂、紫杉醇和贝伐珠单抗治疗。由于贫血需要频繁输血，严重的低镁血症需要频繁补镁，在第二个化疗周期，将顺铂换为卡铂。由于骨髓和肾功能严重受损，无法耐受第三个周期的化疗。考虑到骨髓储备不足和相关肾毒性，不得不停止化疗。肺结节活检显示，PD-L1表达100%，阳性，因此，在没有其他治疗选择的情况下，开始帕博利珠单抗治疗，一个月后，影像学检查显示肺结节缩小（图3）。
图2. 5个月后胸部增强CT显示肺部多个大小不等的肺实性结节，符合弥漫性肺转移，纵隔和肺门淋巴结肿大
图3. 肺结节活检病理图像显示PD-L1阳性
帕博利珠单抗治疗4个月后，报告异常严重疲劳，未出现心悸、不耐热、多汗。血液检查显示促甲状腺激素（TSH）为0.02，偏低。使用帕博利珠单抗之前，TSH在正常范围内。帕博利珠单抗可导致甲状腺功能不全和肾上腺功能不全，因此还检查了皮质醇。早上8点，皮质醇为6.4，正常，因此排除了垂体炎。诊断为帕博利珠单抗诱导的甲状腺功能亢进症。咨询了内分泌科，开始丙硫氧嘧啶治疗，反应良好。TSH开始升高，因此停用丙硫氧嘧啶。由于对治疗的反应良好，决定继续帕博利珠单抗治疗。不幸的是，在停用丙硫氧嘧啶约10天后，还未进行下一次血液检查，患者因精神状态改变和窦性心动过缓被送入重症监护室。由于急性呼吸衰竭和继发于黏液性水肿昏迷的高碳酸血症，进行插管，需要去甲肾上腺素使血压升高。接受了静脉注射氢化可的松和左旋甲状腺素治疗。24小时后，拔管，2天后，出院回家，使用左旋甲状腺素，100μg，每日一次。约15天后，TSH显著改善，从急诊时的200变为25.74，因此，重新开始帕博利珠单抗治疗。2个月后，影像学随访显示，肺转移继续改善。
在整个治疗过程中，每3至6个月重复一次胸部/腹部/骨盆增强CT，每4至6个月重复一次颅底至大腿中部PET/CT，以监测治疗反应。肺转移持续改善（图4）。出现腹泻副作用，使用洛哌丁胺后得到很好的控制，继续帕博利珠单抗治疗，每3周一次。使用左旋甲状腺素后，甲状腺功能减退症也得到很好的控制。截至今天，过去18个月中，患者仍在接受帕博利珠单抗治疗，每3周一次。到目前为止，完成了44个疗程的帕博利珠单抗治疗。2021年末的最近一次PET/CT未显示代谢增高癌症（图5）。临床表现良好，继续全职工作。目前完全没有症状，没有肺部或全身症状。
图4. 帕博利珠单抗治疗后胸部/腹部增强CT显示肺转移灶缩小
图5. PET/CT扫描未见宫颈、子宫或肺部FDG摄取异常，纵隔、腋窝、腹部和骨盆无肺结节或代谢增高淋巴结，无腋窝或锁骨上淋巴结肿大
讨 论
宫颈癌仍然是全球女性最常见的癌症。约三四十年前，宫颈癌是诊断最多的妇科癌症。近几十年来，在发达国家，由于筛查和广泛接种HPV疫苗，发病率有所下降。然而，在发展中国家，由于缺乏资源和卫生条件差，仍是常见的妇科癌症。宫颈癌是由高危型HPV引起的。常见风险因素包括早期性生活、多个性伴侣、性传播感染史和大量吸烟。通常表现为性交后出血的症状。与其他癌症一样，根据对邻近和远处器官的侵犯程度，分为四个分期。宫颈癌的治疗取决于诊断时的分期和患者保留生育能力的意愿。国际妇产科联盟（FIGO）1B-IIA期宫颈癌复发率在11%至22%之间，FIGO IIB-IVA期宫颈癌复发率在28%至64%之间。随着盆腔肿瘤负荷的增加，癌症的持续和局部复发率通常超过远处转移率。IV期宫颈癌扩散到远处器官，或侵犯邻近器官，包括膀胱或直肠黏膜。IV期宫颈癌即使进行根治性化疗，总生存率也仅为17%，而局限性宫颈癌为85%。
转移性宫颈癌的治疗包括以顺铂为基础的化疗，但研究数据显示，以铂为基础的治疗未带来总生存期获益。由于显著毒性和随后的耐药，其使用受到限制。贝伐珠单抗是一种抗血管生成单克隆抗体，也获批用于治疗转移性宫颈癌。转移性宫颈癌患者在铂类化疗的基础上加用贝伐珠单抗可使生存期延长3.4个月，但与血栓栓塞、瘘管增加和罕见肠穿孔风险相关。ICIs单药或联合化疗，可以提高总生存率和无进展生存率，为转移性癌症治疗带来新的希望。ICIs自从获得FDA批准，已被用于治疗约19种不同的癌症。转移性癌症患者（包括肺癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、食管癌、恶性黑色素瘤、经典霍奇金淋巴瘤和其他癌症）治疗方案加入ICIs后，生存率有所提高。
PD-1，又称CD279，于1992年首次被发现。CD 279在活化细胞中表达，包括CD4 T、CD8 T、B细胞、NK T细胞和CD4 CD8阴性T细胞。它是一种T细胞共抑制受体，在凋亡细胞、肿瘤细胞和病毒感染下其表达增加。其与PD-L1（PD-1受体的配体）结合激活PD-1/PD-L1通路，导致T细胞活性的抑制。其主要作用是通过增加活化T细胞凋亡来防止过度炎症反应和自身免疫。这种机制也帮助癌症细胞逃离我们的免疫系统，导致抗肿瘤反应降低和恶性肿瘤进展。PD-1和PD-L1在HPV相关宫颈癌细胞中表达上调。抗PD-1抗体，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和塞米普利单抗，可阻断PD-1/PD-L1通路，从而提高抗肿瘤细胞免疫应答。帕博利珠单抗是获得FDA批准的针对PD-1受体的人源化IgG4抗体。2014年，FDA首次批准该药物用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌。
IV期宫颈癌的治疗通常为非手术放化疗，因为根治性手术联合放化疗与显著不良反应有关。多年来，以顺铂为基础的化疗加血管生成抑制剂贝伐珠单抗是IV期宫颈癌的治疗方案。KEYNOTE-158试验显示，帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期PD-L1阳性宫颈癌患者中表现出色。基于KEYNOTE-158试验结果，2018年，FDA加速批准帕博利珠单抗单药用于化疗期间或之后疾病进展的转移性宫颈癌患者。是首个获批用于治疗晚期妇科肿瘤的免疫治疗药物。EMPOWER-Cervical 1试验比较了抗PD-1塞米普利单抗与研究者选择（IC）化疗单药在一线铂基治疗后进展患者中的疗效。这项具有里程碑意义的试验显示，与化疗单药相比，接受免疫治疗的患者总体生存状况有所改善，无论患者PD-1状态如何。
基于KEYNOTE-826试验，2021年10月13日，FDA批准帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗用于PD-L1阳性转移性癌症患者一线治疗。基于KEYNOTE-826试验确证数据，目前FDA已常规批准帕博利珠单抗单药用于化疗期间或之后疾病进展的PD-L1阳性转移性宫颈癌患者。帕博利珠单抗治疗宫颈癌的剂量为200 mg 30 min输注，每3周一次或400 mg 30 min输注，每6周一次，直至疾病进展，出现不可耐受的毒性，或达到24个月。PD-L1阳性宫颈癌肿瘤细胞PD-L1表达大于或等于1%。帕博利珠单抗主要与基于顺铂的化疗联合使用，单药治疗应答率仍然较低。通过体外免疫组化测定肿瘤细胞PD-L1生物标志物表达水平，可以评估对ICIs的反应。该检测显示样本中PD-L1阳性肿瘤细胞与活细胞的百分比。ICIs改善PD-L1阳性患者的无进展生存率和总生存率。研究表明，ICIs也可以为PD-L1阴性患者带来获益，应答率在11%至20%之间。生物标志物检测也识别其他PD-L1阳性细胞，包括淋巴细胞和巨噬细胞，发现在多种癌种中，淋巴细胞浸润增加与生存改善相关。对帕博利珠单抗有反应的黑色素瘤患者治疗前样本CD-8+ T细胞增加。
在发达国家，宫颈癌曾是最常见的妇科肿瘤，在过去几十年中，由于有效的筛查和HPV疫苗接种，发病率有所下降。宫颈癌仍是发展中国家死亡的重要原因。如果早期发现，5年总生存率为75%至85%。然而，复发性、持续性或转移性宫颈癌患者的总体5年生存率很低。本文宫颈癌患者发生肺转移，不能耐受以顺铂为基础的化疗和贝伐珠单抗，于是接受了帕博利珠单抗单药治疗。该患者PD-L1表达100%，阳性，在2年多的时间里对免疫治疗反应非常好。最近一次PET扫描显示肺结节和宫颈FDG摄取正常。本病例报道具有局限性。这是一例年轻患者，可以耐受免疫治疗，未出现任何毒性。该患者不能耐受标准化疗，没有其他选择，所以我们尝试了替代免疫治疗。总之，治疗转移性癌症对于医生和患者都是非常具有挑战性的。这种治疗使患者身心俱疲。大多数患者不仅担心转移癌治疗的副作用，还担心之后的生活质量。免疫疗法的出现使患者有更好的治疗选择。本文患者获益于ICI单药治疗，表明ICI单药或可用于不能耐受铂基化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者。需要进一步研究免疫单药在转移性宫颈癌患者中的疗效。
参考文献：
Anipindi M, Smith RJ, Gilani M. Case Report: Immune Checkpoint Inhibitors as a Single Agent in the Treatment of Metastatic Cervical Cancer. Front Oncol. 2022 Apr 6;12:856944. doi: 10.3389/fonc.2022.856944. PMID: 35463318; PMCID: PMC9019553.