WHO（2021）胸部肿瘤分类将肺肉瘤样癌分为多形性癌、巨细胞癌、梭形细胞癌、肺母细胞瘤和癌肉瘤。肺肉瘤样癌非常少见，原发恶性，肿瘤呈浸润性生长，预后差，对化疗耐药。而肺梭形细胞癌作为肺肉瘤样癌的一个亚型，几乎由纯上皮梭形细胞构成，没有分化的癌成分，在肺部恶性肿瘤中占比更低。
1名52岁男性，既往诊断为原发性梭形细胞癌（pT4aN1M0，III期B），PD-L1表达阳性（TPS≥95%），且无EGFR基因突变和ALK基因融合，行左肺全肺切除术。随后，发生脑转移及胸壁肿瘤复发。考虑到伽马刀治疗脑转移灶和化疗联合方案（紫杉醇、卡铂和贝伐单抗）的疗效不佳，对脑肿瘤进行减容术后，开始对胸部转移灶进行帕博利珠单抗单药和姑息性放疗治疗。患者脑水肿假性进展伴体能状态下降后，脑水肿和胸壁转移灶显著改善，且疗效持续到帕博利珠单抗给药的11个周期。
Case：
该患者有吸烟史，在左肺下叶诊断出原发性肺梭形细胞癌（pT4aN1M0，IIIB期），PD-L1表达阳性（TPS≥95%），且无EGFR基因突变和ALK基因融合（图1），行左肺全肺切除术。尽管患者术后接受了4个周期的顺铂和长春瑞滨辅助化疗，但在全肺切除术后9个月仍观察到右侧颞叶脑转移(图2(a)，(b))。脑转移以伽玛刀治疗。然而，由于肿瘤大小和灶周水肿未见减少，怀疑是放射坏死。此外，肺切除术后10个月，胸壁转移逐渐增多。尽管肺切除术后14个月给予化疗联合方案（紫杉醇、卡铂和贝伐单抗）作为一线治疗，患者的脑水肿仍逐渐恶化(图2(c)，(d))。因此，行开颅手术及脑肿瘤减容术，病理检查显示肺癌转移伴坏死。
在此期间，胸壁转移灶逐渐增大。该患者的体能状态（PS）评分为2。开颅术后一个月，开始使用帕博利珠单抗单药治疗（200mg/体重，每三周一次）作为二线治疗。从帕博利珠单抗单药治疗开始后的第3天开始，对胸壁进行姑息性放疗。从第1天开始，患者出现严重发热，并表现出食欲减退、全身乏力和意识障碍（PS评分增加到4）。第8天，脑CT显示脑水肿加重(图3(a))。考虑到尽管接受了抗生素治疗，发烧仍没有改善，因此怀疑发烧与肿瘤有关或对帕博利珠单抗有反应。为了控制发烧，给予萘普生。患者发热和意识水平逐渐好转，第30天出院。
经两个周期的帕博利珠单抗单药治疗后，患者的食欲和PS开始改善。胸部CT显示，与初始给予博利珠单抗治疗相比，胸壁肿瘤更大(图3(b))。5个周期后，他的PS评分为2分，胸部和脑部CT显示胸壁肿瘤较小、脑水肿减轻(图3(c)，(d))。
在帕博利珠单抗治疗12和15个周期后，脑磁共振成像显示新的脑转移和胸壁肿瘤再生。因此，停止了帕博利珠单抗单药治疗，对脑转移瘤再次进行伽玛刀治疗。尽管推荐了细胞毒性化疗，但患者拒绝并在帕博利珠单抗单药治疗四个月后病逝。
Discussion：
尽管帕博利珠单抗单药治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）非小细胞肺癌的疗效已被证实，但关于其对肺梭形细胞癌的疗效证据却很少。肉瘤样癌，包括多形性癌的肉瘤区，通常为PD-L1高表达且预后差。曾有案例报道，帕博利珠单抗在一例肺梭形细胞癌中表现出显著临床反应。此外，研究显示ICI对肉瘤样肺癌和间皮瘤均有疗效。在本案例中，对术后肿瘤组织进行免疫组化，结果显示PD-L1高表达，帕博利珠单抗治疗表现出显著的治疗反应。
本病例发生脑转移，抵抗放疗且表现为坏死。发生脑转移的非小细胞肺癌患者预后和生存率都很差。由于转移性脑肿瘤受到血脑屏障的保护，ICI的疗效尚不清楚。脑转移患者血脑屏障通常受到损害，并在随后重构为血液肿瘤屏障，从而改变脑转移灶周围的免疫细胞群。此外，尽管没有确定的证据证明 ICI对脑转移的疗效，但ICI可能对中枢神经系统肿瘤的进展有抑制作用。因此，在这个病例中，帕博利珠单抗可以渗透到脑肿瘤中，因为之前的脑瘤切除术破坏了血脑屏障。
脑转移瘤患者开始接受ICI治疗时，通常在前三个月内显示假性进展。脑转移的假性进展在组织学上可以表现为炎症细胞浸润、水肿和坏死，在影像学上可以表现为病灶周围频繁出现脑水肿。因此，建议仔细评估治疗反应，以避免在开始给药后6个月或更短时间内出现疾病进展。本案例中，患者初始使用帕博利珠单抗后的脑水肿和胸壁肿瘤加重、PS下降可能提示了假性进展，因为随后观察到显著的治疗效果。虽然很难区分姑息性放疗对胸壁肿瘤的影响，但脑水肿的加重可以用ICI治疗的假进展来充分解释。因此，对于脑转移患者应考虑假进展，以确定是否继续进行ICI治疗。
肺梭形细胞癌预后差，通常对化疗有耐药性。该研究结果表明，ICI治疗是肺梭形细胞癌的一种新的治疗策略。此外，考虑到用ICI治疗的脑转移瘤常观察到伴有PS下降的假性进展，应仔细评估治疗反应，以确定是否可以继续使用ICI。
参考文献：
MizushinaY, Ohyanagi F, Shiihara J, Nomura M, Ohta H, Oshiro H, Tsubochi H, Kusaka G,Yamaguchi Y. Clinical case of lung spindle cell carcinoma markedly responsiveto pembrolizumab. Thorac Cancer. 2021 Aug;12(16):2279-2282. doi:10.1111/1759-7714.14068. Epub 2021 Jul 5. PMID: 34227241; PMCID: PMC8364993.