黑色素瘤是一类起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，多发生于皮肤、肢端、黏膜等部位。据统计，我国每年新增黑色素瘤患者约2万人，超过一半的患者确诊时已处于晚期。黑色素瘤恶性程度和致死率较高，治疗难度大，传统手术和放化疗制约较大，而基因检测为黑色素瘤患者带来了个体化的诊疗策略。
针对基因检测在黑色素瘤诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1.中国黑色素瘤患者目前诊疗现状如何？2.黑色素瘤患者靶向治疗应关注哪些基因检测？3.为什么早期术后的黑色素瘤患者有必要检测BRAF突变？4.NRAS突变对于黑色素瘤患者有哪些指导意义？5.晚期黑色素瘤患者有哪些免疫治疗方案可以推荐？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了郑州市第六人民医院中西医结合肿瘤科主任——朱眉教授，针对上述问题做了简要解答。
朱眉 教授
郑州市第六人民医院中西医结合肿瘤科主任
国家二级心理咨询师
中国抗癌协会会员
河南省抗癌协会药物临床研究专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤心理专业委员会副主委
河南省化疗专业委员会常务委员
中国肿瘤防治联盟河南省联盟专业委员会常务委员
抗癌科普协会首席科普专家
绘真：中国黑色素瘤患者目前诊疗现状如何？
朱眉教授：黑色素瘤是一类起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，多发生于皮肤、肢端、黏膜等部位。据统计，在我国，每年新增黑色素瘤患者约2万人，超过七成患者的发病部位位于肢端和黏膜部位，超过一半的患者确诊时已处于晚期。虽然黑色素瘤患者生活中相对比较罕见，但恶性程度和致死率较高、治疗难度大，且病灶一旦发生转移，患者的5年生存率仅有4.6%，治疗形势相当严峻。传统上，早期的患者还是主要依靠手术治疗，而晚期不可切除的黑色素瘤患者，化疗和放疗则是首选，但存在敏感性差、有效率仅有10%-15%左右，也制约着放化疗的疗效。所以，探索新的治疗方式成为黑色素瘤患者治疗的必然趋势。近些年来，随着免疫和靶向治疗的发展，黑色素瘤患者的药物治疗也逐渐由传统的放化疗方案转为靶向治疗和免疫治疗方案。随着分子层面的治疗模式的揭开，大大丰富了黑色素瘤患者的个体化治疗的选择。
绘真：黑色素瘤患者靶向治疗应关注哪些基因检测？
朱眉教授：在黑色素瘤全程管理中，根据基因检测指导靶向药物的治疗是重要的治疗手段。2022年《CSCO黑色素瘤诊疗指南》推荐所有的患者治疗前都应该做基因检测。检测出BRAF、NRAS、KIT基因突变，能够为患者治疗和预后提供个体化指导。CSCO指南推荐NGS热点基因检测，也体现出NGS多基因检测在黑色素瘤治疗指导中的重要地位。除此之外，新版黑色素瘤NCCN指南则在BRAF、NRAS、KIT的基础上，又增加了NTRK1/2/3、ALK、ROS1以及PD-L1的表达检测，分别指导靶向和免疫治疗，不断扩大黑色素瘤患者的基因检测面。值得提出的是，针对BRAF V600突变的晚期黑色素瘤，包含达拉非尼、曲美替尼和维莫非尼等多款靶向药物已经纳入国家医保报销范围。上述这些，足以见证了黑色素瘤患者进行基因检测的意义，不仅能够有效地指导靶向治疗，还是患者实现医保报销，减轻经济负担的重要凭证。
绘真：为什么早期术后的黑色素瘤患者有必要检测BRAF突变？
朱眉教授：BRAF基因在中国黑色素瘤患者中突变率达1/4，是黑色素瘤重要且常见的驱动基因，提示肿瘤更具侵袭性，预后更差，且发生于脑转移的特点，加上BRAF突变的靶向治疗药物疗效以及可及性都不错。因此，国内外指南将BRAF列为所有黑色素瘤患者治疗前的必检基因。2022年CSCO诊疗指南推荐晚期患者无论是否发生脑转移，只要携带BRAF V600突变，则I级推荐达拉非尼和曲美替尼联合或维莫非尼单药治疗方案。而针对可手术的黑色素瘤患者来说，上述BRAF基因的检测推荐和治疗选择依然适用。研究表明，BRAF V600突变患者使用达拉非尼联合曲美替尼进行术后辅助治疗1年，可显著降低术后复发风险，并且过半患者实现长期无病生存。而BRIM8临床试验也证明了携带BRAF突变的黑色素瘤术后患者，接受维莫非尼治疗会带来显著延长的无病生存期。我国早在2019年就上市了BRAF突变的术后辅助治疗的靶向治疗药物。所以，黑色素瘤患者检测BRAF基因，需要关注的不仅是晚期患者群体，早期患者术后辅助治疗中检测BRAF，也是延长患者无疾病生存的关键所在。
绘真：NRAS突变对于黑色素瘤患者有哪些指导意义？
朱眉教授：约1/5的黑色素瘤患者携带NRAS基因激活突变。研究表明，由于NRAS突变患者的高侵袭性、缺乏有效的靶向治疗和对现有治疗产生耐药性，所以携带NRAS突变的黑色素瘤患者总体预后较差。目前，NRAS基因突变靶向治疗证据等级相对较低，主要是一些MEK抑制剂的跨适应症用药，包括比美替尼，曲美替尼等靶向药物。HL-085（Tunlametinib）是国内在研的黑色素瘤靶向NRAS突变的药物，在晚期患者中展现出了初步疗效，客观缓解率为33%，且优于免疫和化疗方案，目前也正在进行多中心II期临床研究，所以检出NRAS的患者也可以尝试临床入组方案。另外，NRAS突变是黑色素瘤患者预后差的标志物，以及免疫治疗疗效的负向调控因子，所以NRAS突变检测对黑色素瘤患者的治疗和预后均有重要意义。而现阶段，在免疫治疗占主导的黑色素瘤治疗中，免疫负向调控因子NRAS突变的检测，也为患者免疫治疗提供了有价值的参考信息，方便临床更合理地决策治疗方案。
绘真：晚期黑色素瘤患者有哪些免疫治疗方案可以推荐？
朱眉教授：黑色素瘤是第一个成功使用免疫检查点抑制剂治疗的恶性肿瘤，但是约40%～50%的患者对免疫治疗无效。因此，通过检测免疫标志物来预测免疫药物疗效显得更为重要。肿瘤中PD-L1的表达被认为是黑色素瘤患者的预后和预测性生物标志物。POLARIS-01 II期临床试验表明，有将近30%的黑色素瘤患者为PD-L1表达阳性，PD-L1阳性患者使用免疫治疗，例如特瑞普利单抗，相比阴性，患者客观缓解率和生存期均提高了将近三倍之多，体现出显著获益的优势。而对于另一个关键的免疫治疗标志物，肿瘤突变负荷（TMB）来说，CheckMate-067临床研究表明，在高TMB且无BRAF突变的患者中观察到更高的生存率，证实了TMB-H是纳武利尤单抗治疗的有效标志物。目前，在国内，特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、普特利单抗陆续获批上市，用于晚期黑色素瘤患者的免疫治疗，而国外获批的相关免疫药物更是数不胜数，均体现了免疫治疗在黑色素瘤患者中的重要地位。