连续使用多种经批准的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）能使ALK融合非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期延长。尽管对TKIs有持久的反应，但获得性耐药难免发生。虽然我们对在靶耐药机制的了解越来越多，但对非ALK依赖性耐药机制的描述仍然很少。本文描述了一例ALK融合NSCLC患者发生HER2扩增获得性耐药机制，经阿来替尼和曲妥珠单抗联合治疗后肿瘤缩小。针对HER2联合ALK抑制剂的治疗可能是获得性HER2扩增ALK融合NSCLC的有效治疗方法。
病例
一名66岁女性，有2.5包年（每天吸烟包数（每包20支）×吸烟年数）吸烟史，之前患有淋巴结阴性乳腺癌，2002年接受了右侧肿块切除术，随后接受了辅助放疗和5年来曲唑治疗，2011年咳嗽和背痛了2个月。PET/CT显示2.5厘米右下叶18F-脱氧葡萄糖（FDG）浓聚肺门旁结节，广泛的淋巴结、肝、骨和肺转移。肝病灶活检显示TTF-1阳性低分化腺癌，具有印戒形态，荧光原位杂交（FISH）检测结果为ALK融合阳性，ERBB2（HER2）扩增阴性（HER2/CEP17比值<2）。诊断时，她的CEA和CA27-29分别为19.3 ng/mL和393 units/mL。患者先接受了6个周期的卡铂和培美曲塞治疗，最佳获益是疾病稳定，随后在2011年6月的临床试验中开始接受克唑替尼治疗，获得长期的部分缓解。
在接下来的九年中，患者接受了多线系统治疗，包括重新使用卡铂/培美曲塞，色瑞替尼，阿特珠单抗，重新使用培美曲塞，多西他赛，阿来替尼和布加替尼，以及针对肝和脑部寡进展的多个局部治疗疗程。2019年12月，在使用布加替尼13个月后，疾病进展，出现5个亚厘米级肝病灶和右枕叶新的脑转移。针对肝和脑部进展，患者再次接受了3个周期的培美曲塞治疗，然后于2020年2月开始使用劳拉替尼。使用劳拉替尼3个月后，尽管脑转移缓解，但肝病灶继续变大，FDG摄取继续增高。于是停用劳拉替尼。
2020年5月，在患者初诊9年多后，进展性肝转移灶活检显示腺癌，持续存在EML4-ALK融合，无ALK耐药突变，下一代测序（NGS）检测显示HER2拷贝数约为239，MYC拷贝数约为33，以及TP53 p.R282W，检测样本中肿瘤细胞占比40%。同一样本FISH检测显示HER2扩增（HER2/CEP17比值≥10.4，拷贝数≥21），IHC 3+（图1B）。之前患者使用阿来替尼治疗后出现疾病进展，于2018年7月进行了肝活检，回顾性FISH分析显示样本总体HER2扩增阴性（HER2/CEP17比值为1.1）。然而，在所检测的108个细胞中，有两个细胞HER2拷贝数高，其中一个细胞拷贝数为10，另一个细胞拷贝数≥21，表明存在小亚克隆导致高水平HER2扩增阳性（图1A）。
图1
患者随后接受了2个周期的1周1次长春瑞滨治疗，但再次影像检查显示膈上下淋巴结进一步进展，肝转移进展，新的骨和脑转移。患者接受了对脑转移的立体定向放射外科手术（SRS），但没有对颅外出现进展的部位进行放射治疗。患者开始静脉注射曲妥珠单抗，首次剂量为8 mg/kg，随后每3周1次6 mg/kg，开始使用曲妥珠单抗11天后同步使用阿来替尼，距离上次使用劳拉替尼15周。经过4个周期的曲妥珠单抗治疗，患者的CEA从1635 ng/mL降到1245 ng/mL，CA 27-29从235 units/mL降到213 units/mL（图2A），PET/CT显示轻微获益（最长径共缩小26%，RECIST 1.1评估为疾病稳定），代谢缓解（所有病灶的标准摄取值下降，至少2个纵隔淋巴结的代谢下降）（图2B）。脑部MRI显示接受SRS的病灶信号异常，其他病灶未见明显信号异常（图2C）。患者的肿瘤标志物继续下降（CEA 978ng/mL，CA 27-29 161 units/mL），2021 年2月，使用曲妥珠单抗25周后，再次进行PET/CT检查，显示胸部持续缓解。不幸地，患者T9椎体出现了孤立骨转移灶（图2B），脑部MRI显示多处脑部病灶进展（图2C）。随后，患者接受了对13个进展性的未治疗的脑部病灶的SRS，并对T9椎体进行了立体定向放射治疗（SBRT）。截至2021年3月，患者仍在接受阿来替尼和曲妥珠单抗联合治疗。
图2
讨论
ALK-TKIs耐药机制中，对ALK激酶域继发性耐药突变已经有了深入研究，但对非ALK依赖性耐药机制的描述较少。MET扩增和MET 14号外显子跳跃突变被描述为ALK融合NSCLC患者阿来替尼和劳拉替尼第二种基于驱动因素的耐药机制，分子依据和后来克唑替尼治疗获益都证实了这一点。虽然HER2扩增是一线（~1-2%）和二线（~5%）接受奥希替尼治疗的EGFR突变NSCLC众所周知的耐药机制，但在ALK融合NSCLC中，多常发生ALK-TKI耐药HER2扩增尚不清楚。使用不同细胞系的体外研究表明，HER家族的激活是ALK融合NSCLC潜在的耐药机制。之前有一个病例报告，一例ALK融合NSCLC患者（最初ALK-IHC+/FISH-）多种ALK-TKIs治疗获益，随后出现HER2扩增，可能是阿来替尼耐药机制。患者进行了肝活检，NGS和FISH显示HER2扩增，但IHC和FISH都显示ALK阴性。该患者未接受任何HER2靶向治疗，因此尚不能证明HER2扩增是真正的获得性耐药机制。我们的病例中，患者经阿来替尼和曲妥珠单抗联合治疗后代谢缓解，肿瘤缩小，证明HER2扩增可能是耐药机制。当然，在开始使用曲妥珠单抗和阿来替尼之前，停用所有ALK抑制剂（15周）的时间有可能导致重新使用ALK-TKI治疗获益。不过，结合HER2高水平扩增，FISH显示存在小亚克隆随后变显著，使用阿来替尼后疾病进展，使用劳拉替尼后最佳获益为颅外进展性疾病，以及随后使用阿来替尼和曲妥珠单抗持续颅外缓解，所有这些都表明HER2扩增是潜在的耐药机制，治疗获益可能是HER2治疗和ALK治疗共同作用的结果。然而，不排除只用曲妥珠单抗就会发生这些反应的可能性。
由于有关ALK融合NSCLC HER2扩增的记录很少，目前没有治疗这类患者最佳方案。之前针对HER2可能是首要致癌基因的研究中，NSCLC HER2靶向治疗的结果不一，曲妥珠单抗治疗结果大多令人失望。然而，这可能是由于患者选择不佳，因为与IHC评分较低的患者相比，IHC 3+患者的疗效更高。其他针对HER2扩增的疗法包括抗体偶联药物治疗，如已成功治疗乳腺癌的TDM-1和曲妥珠单抗-德鲁替康，与相关TKI联合治疗经EFGR或ALK靶向治疗后发生获得性耐药机制HER2扩增的NSCLC相关分子亚型，可能会有疗效。
我们提供了分子和临床证据证明HER2扩增是ALK融合NSCLC对ALK-TKI的一种新的、可靶向的获得性耐药机制，进一步增强了我们对ALK融合NSCLC中非ALK依赖性耐药机制的了解。和MET扩增一样，未来需要充分评估将HER2定义为相关第二种驱动因素的最佳方法。
参考文献：
Tsui DCC, Aisner D, Nijmeh H, Bao L, Menter A, Camidge DR. Tumor Shrinkage With Combination of Alectinib and Trastuzumab in a Patient With ALK-Rearranged Non-small Cell Lung Cancer Harboring HER2-Amplification as an Acquired Resistance Mechanism to ALK Inhibitor Therapy. Clin Lung Cancer. 2022 Mar;23(2):e99-e103. doi: 10.1016/j.cllc.2021.06.012. Epub 2021 Jul 3. PMID: 34330640.