本研究显示，SPOP突变定义了一个独特的前列腺癌亚群，该亚群在非裔美国人中较常见，且易与Wnt通路激活突变共存，与TMPRSS2‐ERG融合互斥。与基因组未选择的患者相比，SPOP突变前列腺癌患者一线ADT（雄激素剥夺疗法）治疗的去势抵抗性时间似乎比预期更长。而同时发生TP53突变、HRD通路突变和PI3K通路突变的患者可能预后较差。有必要进一步研究SPOP变异对化疗、PARP抑制剂和免疫治疗结果的影响。
研究背景
编码斑点型痘病毒和锌指蛋白(SPOP)的基因失活点突变是前列腺癌中最常见的突变之一，在局部和转移性前列腺癌中发生的频率为6%-15%。这些变异主要发生在底物结合的MATH区域，可能是前列腺肿瘤发生的早期事件，与转移性癌症相比，在局部前列腺癌中的发生频率较高。SPOP失活导致雄激素受体(AR)蛋白水平过表达，促进AR驱动的细胞增殖。总之，这些发现提示SPOP变异是前列腺癌的一种新亚型。
SPOP蛋白是E3泛素连接酶接头，与类固醇受体共激活因子3(SRC‐3)相互作用。SRC‐3在依赖AR的转录活性中起关键作用，并在前列腺癌中促进细胞增殖。SPOP突变(mtSPOP)无法参与SRC‐3促进蛋白酶体介导的SRC‐3降解，这表明野生型SPOP(wtSPOP)是抑癌基因。研究表明，与wtSPOP患者相比，mtSPOP患者可能对雄激素剥夺疗法(ADT)和阿比特龙有更好的反应。也有研究表明，SPOP蛋白参与DNA双链断裂修复，提示mtSPOP前列腺癌具有基因组不稳定性的特点，可能对PARP抑制剂和其他合成致死治疗方法敏感。
本研究旨在探索SPOP突变患者同时发生的基因变异，以及激素敏感性前列腺癌(HSPC)和去势抵抗性前列腺癌(CRPC)系统治疗的临床结果。
研究方法
研究者进行了一项回顾性研究，确定了72例（72/586，12.3%）通过基因组检测携带体系SPOP突变的前列腺癌患者，包括原发肿瘤(n=57)，转移性病变(n=13)和液体活检(n=2)。本研究中，Wnt通路突变定义为APC或CTNNB1突变，同源重组修复缺陷(HRD)为ATM、BRCA1/2或CHEK2突变，PI3K通路突变为AKT1、PIK3CA或PTEN的变异。
研究结果
表1总结了患者的基线特征。F133是最常见的SPOP突变类型，共有39例(54.2%)携带该突变，其中F133L是最常见的变异(20例)。有4例患者携带2个SPOP基因共突变。图1描述了SPOP基因的突变分布，绝大多数突变位于MATH域，其中有一个突变(M254T)位于BTB域。
表1
图1
同时发生的致病突变最常见的是APC(16/72，22.2%)、PTEN(13/72，18.1%)和TP53(11/72，15.3%)。值得注意的是，部分患者每个基因都有一个以上的致病突变。此外，26名患者(36.1%)只有SPOP突变，没有其他致癌驱动基因突变。在72名患者中只有1名（1.4%）同时携带TMPRSS2-ERG融合，这表明SPOP突变和TMPRSS2-ERG融合可能相互排斥。图2显示了该队列中SPOP变异前列腺癌患者中最常见的临床相关致病共变异（AKT1、APC、AR、ATM、BRCA1/2、CHEK2、CTNNB1、MYC、PIK3CA、PTEN、RB1、TMPRSS2‐ERG和TP53）。
图2
研究者分析了来自cBioPortal合并研究的数据，以确定本研究中显示的SPOP突变患者的临床相关突变频率是否与未选择的局限性和转移性前列腺癌患者的不同。表2总结了比较结果。SPOP突变在cBioPortal的局部前列腺癌中发生率为12.7%，在转移性前列腺癌中发生率为16.8%。与cBioPortal的局部前列腺癌患者相比，本研究队列的mtSPOP患者APC突变频率较高(22.2% vs. 10.5%；p=0.003)。相反，与公开数据相比(局部：33.2%，转移：39.6%，均p<0.001)，本研究队列中很少观察到TMPRSS2‐ERG融合(1.4%)，提示SPOP突变和TMPRSS2‐ERG融合相互排斥。事实上，在cBioportal合并队列中，SPOP和TMPRSS2‐ERG融合也很少见，在原发性和转移性样本中分别为2.7%和6.5%，与本研究队列相比无显著统计学意义。
表2
本研究队列的SPOP变异患者也有较低频率的TP53、PTEN和RB1变异。当考虑生物途径时，与转移标本相比，SPOP突变患者的HRD通路和PIK3通路突变频率明显较低，与未选择的原发性前列腺癌相比，Wnt通路变异更多。总的来说，本研究队列mtSPOP患者的其他关键基因变异(AKT1，AR，BRCA2，CHEK2，CTNNB1，MYC，PTEN和TP53)更类似于局部前列腺癌标本而不是转移性前列腺癌标本。
72名患者中有58名(80.6%)因复发或转移性疾病接受了ADT治疗。其中约一半的患者同时接受抗雄激素或紫杉烷治疗(见表1)，中位去势抵抗性时间为42.0个月(95%CI，25.7-60.8个月)，这比未选择的患者预期的更长。TP53致病共突变导致了较短时间的去势抵抗性(调整后HR 4.53；p=0.002)。突变基因也按受影响的分子途径进行分组并随后分析。本研究中HRD通路和PI3K激活突变的存在也导致了较短时间的去势抵抗性(调整后HR 3.19，p=0.03；HR 2.69，p=0.04)，详见表3。TP53突变以及合并突变(即Wnt通路、HRD通路和PI3K通路)患者的Kaplan-Meier生存曲线如图3所示。
表3
图3
在进展为CRPC的31例(43.1%)患者中，CRPC情况下有21例(67.7%)使用阿比特龙，16例(51.6%)使用恩杂鲁胺，9例先后接受这两种药物治疗。大部分恩杂鲁胺经治患者之前曾首先接受阿比特龙治疗。阿比特龙治疗的中位数PSA（前列腺特异性抗原）-PFS为8.9个月(95%CI, 6.7-NR)，恩杂鲁胺的为7.3个月(95%CI，3.2-NR)。在一项对接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的mtSPOP患者的汇总分析中，同时存在的Wnt通路、HRD通路和PI3K通路突变不影响PSA‐PFS，如表4所示。31例CRPC患者中有6例(19.4%)接受多西他赛治疗，6例(19.4%)接受卡巴他赛治疗。因样本量不足，未进行化疗生存分析。
表4
在这个SPOP突变队列中，7例患者(9.7%)接受了PARP抑制剂（奥拉帕利或卢卡帕利）：3例为HSPC（其中2例同时接受恩杂鲁胺治疗），4例为CRPC。接受PARP抑制剂单药治疗的患者中，没有患者同时发生BRCA1/2突变，也没有患者对PARP抑制剂治疗表现出影像学或PSA反应。
讨论
最近的证据表明，从SPOP突变到CHD1缺失的进展定义了一种独特的前列腺癌分子亚型，有别于ERG过表达的肿瘤。ERG过表达的肿瘤经常携带PTEN缺失。mtSPOP和ERG融合都被认为与合成致死相关，它们对AR下游的影响似乎是截然不同的。此前的体外研究表明，SPOP突变(尤其是Y87、W131和F133)会破坏底物结合，而且F133V突变的细胞表现出侵袭性增强。最近的研究表明，在正常前列腺细胞中诱导SPOP突变足以促进致癌染色质重塑，增加DNA可及性和AR结合。这些发现为SPOP突变的临床意义提供了一个机制基础，可能对AR介导的信号传导有更大的依赖性，对激素治疗的反应性增强。
本队列纳入的患者主要为非裔美国人或黑人，在之前的研究中，他们的SPOP突变频率与白人患者相同或更高，而且ERG融合频率较低。本队列的mtSPOP患者似乎与未选择的局部前列腺癌标本具有相似的突变谱，除了具有高代表性的APC突变和低代表性的TP53/PTEN/RB1变异和TMPRSS2‐ERG融合。在未选择的局部前列腺癌标本中的发现与之前的研究和研究者对早期前列腺癌分子进展的理解是一致的。CHD1缺失状态无法评估，因为该基因未包含在panel中。APC是最常见的共突变基因，导致Wnt通路激活。β‐catenin是Wnt通路的效应分子，此前已被证明在前列腺癌中充当AR的辅助激活因子。这种激活机制进一步反映了前列腺癌对mtSPOP诱导的AR信号传导的依赖，这也解释了为什么在一线ADT治疗中，APC突变或Wnt激活突变的存在似乎并不意味着预后较差。先前的研究表明，在CRPC情况下，Wnt激活突变与一线阿比特龙和恩杂鲁胺耐药性相关，但该mtSPOP患者队列中，CRPC中Wnt激活突变的共存并不影响患者对这些药物的PSA‐PFS（可能是因为患者数量少）。
HRD基因缺陷的患者可受益于PARP抑制，在本队列中接受PARP抑制剂的SPOP突变患者中，没有出现客观反应，当然患者没有同时携带HRD突变。然而，研究发现，HRD通路突变的存在可以缩短一线ADT治疗的去势抵抗性时间。事实上，先前的研究表明，根据诊断为局部前列腺癌后的无转移生存期，带有胚系BRCA1/2突变患者的预后更差。携带HRD共突变的mtSPOP CRPC患者对阿比特龙或恩杂鲁胺的反应没有显著差异，这一发现此前已在未选择的HRD突变患者中描述过。
肿瘤抑制因子PTEN变异和负调节因子PI3K通路变异随着疾病进展而积累，并在去势抵抗性的发展中发挥重要作用。TP53在前列腺癌中经常发生突变，在局部前列腺癌中与较短的进展时间相关。虽然PTEN缺失/失活本身没有显著的预后意义，但在本队列中，PI3K通路变异以及TP53突变导致一线ADT治疗的预后更差，而在CRPC中阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的预后不差。这些数据表明，SPOP突变患者在没有其他致癌驱动基因共突变的情况下预后更好。
据研究者所知，这是最大的来自单一机构且具有致病共突变和临床预后的综合特征的SPOP突变患者队列。总体而言，该研究结果显示mtSPOP患者对一线ADT有持久的治疗反应，队列包括转移性和非转移性激素敏感疾病的异质性患者，以及接受同时化疗(即多西他赛)和/或靶向雄激素治疗(即阿比特龙、恩杂鲁胺)的患者。初步研究表明，尽管许多接受恩杂鲁胺治疗的患者之前接受了阿比特龙治疗，但在CRPC中mtSPOP患者对阿比特龙和恩杂鲁胺治疗的反应时间大致相当。这些发现需要进一步的研究验证，未来有可能将SPOP作为治疗选择的生物标志物。
正在进行的评估mtSPOP对免疫治疗反应影响的研究也值得注意，因为已知mtSPOP可以在蛋白水平上稳定PD‐L1，提示了mtSPOP可改善PD‐1抑制剂和其他免疫治疗的疗效。此外，SPOP已被证明参与DNA修复双链断裂且似乎与体内BRCA2失活有相似的作用，因此可能使患者对PARP抑制剂敏感。需要进一步的研究探索SPOP突变的影响（与HRD共突变时）和对PARP抑制剂的反应。
参考文献：
Nakazawa M, Fang M, H Marshall C, Lotan TL, Isaacsson Velho P, Antonarakis ES. Clinical and genomic features of SPOP-mutant prostate cancer. Prostate. 2022 Feb;82(2):260-268. doi: 10.1002/pros.24269. Epub 2021 Nov 15. PMID: 34783071; PMCID: PMC8688331.