对含铂或不含铂标准治疗产生耐药性的转移性卵巢癌患者需要寻找其他治疗选择。识别基因变异，选择精准治疗方案非常重要。一例术后诊断为混合性卵巢癌的患者，进行卡铂和紫杉烷辅助治疗，但疾病复发。评估为铂敏感上皮性卵巢癌（EOC），贝伐珠单抗联合治疗最初有效。然而，再次观察到疾病进展，分子检测显示存在PIK3CA E545K突变，于是，使用选择性PI3K抑制剂阿培利司（alpelisib）作为同情用药。接受阿培利司治疗后，患者病情改善，处于完全缓解状态已两年多。本病例是一个罕见病例，表明了阿培利司治疗混合性卵巢癌的有效性。
研究背景
在妇科癌症中，卵巢癌（OC）是第二常见和最致命的类型。在土耳其，卵巢癌是女性第七大常见癌症。卵巢癌是一种异质性疾病，各亚组的预后不同。上皮性卵巢癌（EOC）是最常见的卵巢癌类型，高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见和最致命的EOC亚型。仅有近一半的该病患者存活时间超过5年。由于缺乏特定的筛查检测以及症状与其他非恶性疾病混合，该疾病诊断时处于晚期，难以治愈。CA125是卵巢癌的肿瘤标志物，常规用于血液筛查。疾病的进展受多种因素影响。
目前，手术+辅助化疗（CT）是EOC的标准治疗（SOC）。选择新疗法临床试验，使用有助于化疗、免疫或靶向治疗患者选择的预测性生物标志物，对于实现个体化精准医疗是必要的。检查点抑制剂免疫治疗联合或不联合铂类CT以及分子靶向治疗很重要，复发/难治性上皮性卵巢癌（RREOC）可采用这些方案进行精准治疗。为此，探索导致复发和疾病转移的分子变异在日常实践中很重要。全面分子检测被纳入当前研究，以更好地了解与治疗卵巢癌相关的困难。获得合适的循证治疗有助于提高生存率。
PI3K-AKT-mTOR信号通路对细胞存活和增殖很重要。研究表明，在许多癌症类型中，该通路与癌症的发生发展和治疗耐药性，以及转移和血管生成等机制有关。PI3K亚基p110a蛋白由突变的PIK3CA基因编码。许多癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌和结肠癌都与PIK3CA突变有关。在人类恶性肿瘤中检测到PIK3CA三个热点突变：E542K，E545K和H1047R。抑制PI3K通路是PIK3CA突变病例的首选治疗方法。胰岛素功能由PI3K介导。当PIK3CA编码的酶p110被选择性抑制时，葡萄糖代谢被破坏。当肝脏特异性PI3K突变动物胰岛素敏感性降低和糖异生增加时，可以了解p110在这些过程中起重要作用。
阿培利司（Alpelisib）是一款口服小分子PI3K抑制剂，选择性抑制p110的强度是其他亚型的约50倍，用于PIK3CA突变患者。随机双盲3期试验（SOLAR-1）显示，在携带PIK3CA突变的晚期实体瘤人群中，阿培利司+氟维司群治疗早期表现出有希望的疗效，显著改善了无进展生存率和客观缓解率。阿培利司获得FDA批准用于治疗PIK3CA突变、激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者。与其他化疗药物联合使用时，显示出较多的获益，特别是对于乳腺癌、肺癌、HNSCC和胰腺癌。
由于调节葡萄糖代谢的主要成分是称为PI3K通路的细胞内信号传导机制，而阿培利司通过抑制PI3K来阻止胰岛素全身细胞内活性，因此最常见的副作用是高血糖，脱发和斑丘疹。高血糖会降低治疗效果，增加治疗中断、剂量减少和推迟的发生率。本病例描述了一例R/R EOC患者接受阿培利司治疗，持续缓解约两年。
病 例
一名44岁女性出现卵巢肿块。2015年6月进行了经腹全子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术和双侧盆腔主动脉旁淋巴结清扫术。报告为混合性卵巢癌，具有高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、子宫内膜样癌和透明细胞癌成分。进行4个周期每3周一次卡铂（175 mg/m2）和紫杉烷（350 mg/m2）辅助CT（2015年8月）。
定期评估患者的总体健康状况，包括全血细胞计数、肝功能检查、肾功能检查和电解质水平。监测CA 125水平，评估患者对治疗的反应和疗效。定期进行影像学检查，监测肿瘤生长和可能的转移性病灶。
2018年9月，疾病复发，全身正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）证实。血清CA 125值为81.3 U/mL。在髂区观察到转移性淋巴结，活检显示混合性卵巢癌（HGSOC、子宫内膜样癌和透明细胞癌）。患者被评估为铂敏感EOC，6个周期的铂类、紫杉烷和贝伐珠单抗（10 mg/kg）联合治疗后，血清CA 125值正常。2019年11月开始贝伐珠单抗维持治疗。监测期间，血清CA 125升高至56.4U/mL。全身PET-CT显示左侧髂腰肌和髂外区转移。转移灶活检结果为混合性卵巢癌（HGSOC、子宫内膜样癌和透明细胞癌）（图1）。此时被评估为铂难治上皮性卵巢癌（PREOC）。
图1. 混合性卵巢癌活检图像
使用包括BRCA和PIK3CA基因的多基因NGS panel对石蜡块进行检测，显示PIK3CA E545K突变（NM_006218.3：c.1624G > A）。2020年11月开始阿培利司（300 mg每日）治疗作为同情用药。血清CA 125水平恢复正常（22.9）（图2），影像学显示淋巴结消退（图3），患者主诉得到解决。监测副作用和血糖水平的变化。在治疗的前 6 周内，患者出现1级皮疹和黏膜炎。在每次化疗之前使用抗组胺药来治疗观察到的副作用。血糖水平没有显著改变，不需要使用药物。已经随访两年多，在阿培利司治疗下完全缓解。
图2. 治疗期间患者CA 125水平的变化（U/mL）
图3. 白色箭头显示病灶部位（A）骶骨和左侧髂腰肌附近3cm的转移性病灶（2018年9月）。（B）阿培利司治疗后6个月完全缓解。（C）阿培利司治疗后第2年完全缓解。
讨 论
OC是土耳其女性第七大常见癌症，诊断时通常处于晚期，子宫内膜样癌、浆液性癌和CCC（透明细胞癌）这些组织学亚型较常见。尽管OC研究取得进展，但仍是女性最致命的癌症。由于复发性卵巢癌缺乏有效的预防和治疗方法，迫切需要了解其病理生理学，识别潜在的分子治疗靶点。随时间推移，癌症基因组经历各种动态改变。
从外科和医学角度来看，RREOC的管理具有挑战性。尽管大多数患者对铂类CT有反应，但铂耐药/难治疾病是临床实践中的一个重要问题，早期治疗的时机是影响后续治疗选择的重要因素。多柔比星、吉西他滨和贝伐珠单抗用于治疗顺铂和卡铂耐药卵巢癌。复发后治疗的持续时间会增加毒性、耐药性和成本。降低发病率的研究旨在用较小剂量的药物获得最佳结局。
新的治疗方法包括生物技术、激素疗法和干细胞疗法。免疫疗法、抗体疗法、疫苗、抑制剂和基因疗法可联合使用。每种类型的治疗都有其优点和缺点。治疗方法也因人而异。这表明癌症是一种个体疾病。因此，不可能讨论单一的、决定性的癌症治疗方法。无论是单药还是联合，都应使用正确的治疗方法。在这一点上，NGS成为分子肿瘤学常规实践检测靶点的必须，正在开发分子靶向疗法以满足这一关键的治疗需求。
大多数癌基因存在于复杂的基因图谱，这些基因突变也许可靶向，或者影响患者对治疗的反应。未来关于OC管理的研究还应关注抑癌基因。这些基因包括在信号通路中起作用的基因。此外，在未来几年，全基因组测序分析将进入实践，评估影响癌症行为和治疗方案的遗传改变。OC的规范性和未来研究应包括靶向疗法（细胞凋亡、信号通路等）、调节DNA修复、沉默基因表达以及药物和小分子联合治疗，以提高治疗效果，同时最大限度地减少耐药性。PI3K通路激活在肿瘤的发生生长以及对癌症治疗的耐药性中起作用。PIK3CA突变在卵巢CCC的病因学中很重要，与预后不良有关。根据许多研究，子宫内膜癌（EC）比其他癌症具有更多的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路基因变异。PIK3CA是继PTEN之后显著突变的关键基因。关于EC的治疗，PI3K/mTOR抑制剂单药或联合治疗是许多注册临床试验的主题。
PIK3CA基因编码异二聚体脂质激酶，其控制转移、凋亡和细胞分裂。PI3K是关键的脂质激酶，是细胞代谢和存活的主要调节因子，因此针对PI3K信号通路的治疗很重要。两种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT和mTOR是该通路的介质。PI3K/AKT/mTOR通路由这三部分形成，因此研发小分子抑制剂是理想的，目前几种药物正在临床试验中。考虑其对正常细胞的潜在毒性也很重要。
p110是PI3K抑制剂的靶点。由于p110和mTOR的催化结构域具有结构相似性，PI3K和mTOR双重抑制剂也可以使用。化疗耐药性可由PI3K/AKT/ mTOR通路失调引起。由于上述原因，开发针对这一通路的新疗法很重要。
一些1期研究探索了各种阿培利司剂量方案用于癌症患者。现有临床试验和病例报道主要讨论了阿培利司对乳腺癌的药理作用。使用其他研究的数据，将得出更准确的结论。如表1所示，研究表明，阿培利司与内分泌治疗联合使用时，可成功治疗乳腺癌和卵巢癌。本文描述了一例PIK3CA突变的RREOC患者，阿培利司治疗取得约2年的长期缓解。阿培利司是一种新型疗法，随着治疗转移性卵巢癌的药物不断发展，从业者必须意识到患者可能出现新的不良反应，有时，必须立即停止使用该药物。在本病例中，阿培利司耐受性良好，观察到1级毒性。阿培利司最常见的副作用是皮疹、高血糖和黏膜炎，发生在前6周内，使用抗组胺药，这些副作用可控。另一例病例报道也报告了类似的显著反应，为阿培利司治疗PIK3CA突变EC患者的有效性提供了确凿的临床证据。另一项使用阿培利司的研究显示，携带PIK3CA突变的复发/晚期宫颈癌患者的客观缓解率为33%。
表1. 阿培利司治疗卵巢癌的试验和本病例
在几种癌症中观察到PIK3CA基因突变，这些突变可作为治疗靶点。为了更好地了解潜在的机制，仍需要更多的研究。本病例是首个提供阿培利司治疗混合性卵巢癌的真实数据的病例，患者经阿培利司治疗获得长期缓解，是独一无二的。
总之，阿培利司是一个例子，表明了在精准医学中，如何基于基因图谱为特定患者群体定制靶向治疗。需要更大规模的研究来发现具有特定突变的患者，改善临床结局。
参考文献：
Bayram E, Khatib G, Guney B, Kilicbagir E, Gulec HR, Boga I, Paydas S. A Rare Pathological Phenotype of Endometrioid Serous and Clear-Cell Ovarian Cancer with PIK3CA Mutations in Relation to The Excellent Response of Alpelisib. Genes (Basel). 2023 Aug 16;14(8):1632. doi: 10.3390/genes14081632. PMID: 37628682; PMCID: PMC10454507.