绘真约大咖 | 马海涛教授：肺癌早期/初治/鳞癌患者应关注哪些基因检测？

江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

江苏省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会常委、腔镜学组组长

江苏省医学会肿瘤学分会食管癌学组副组长

江苏省肿瘤防治联盟食管癌专业委员会副主委

中国医师协会《全国医师定期考核胸外科编辑委员会》委员

绘真：1.为什么早中期肺癌患者手术后有必要做基因检测指导辅助治疗？

马海涛教授：据统计，约 30% 的NSCLC患者初诊时为可切除的早中期的NSCLC，外科手术根治性的切除是这部分患者的重要治疗手段。但事实上，肺癌手术以后患者仍然存在着肿瘤复发转移的危险，而且危险的程度随着分期的增加而增加。因此，在早中期的NSCLC的手术以后，巩固性的辅助治疗尤为关键。除了传统的放化疗之外，近年来，针对驱动基因阳性的辅助靶向治疗以及驱动基因阴性的患者免疫治疗这方面的探索均出现了非常理想的结果。例如，根据ADAURA研究的结果，IB-IIIA 期NSCLC手术以后的患者，奥希替尼的中位DFS均有显著的获益，能降低局部复发和远处转移率，尤其是脑转移的风险。今年的ASCO会议可能会报道OS的结果，预计是一个阳性的结果。2021年《I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南》明确指出，NSCLC经根治性手术后检出EGFR敏感突变，推荐可以行奥希替尼辅助靶向治疗。另外，国内的EVIDENCE研究表明，埃克替尼对于EGFR敏感突变的阳性的NSCLC患者的术后中位无病生存期（DFS）为 47 个月，3 年DFS率为 63.9% ，均显著的优于既往的化疗方案。对于EGFR阳性的II-IIIA期患者的术后，我们中国的CSCO指南新增了埃克替尼术后辅助靶向治疗的推荐。而除了靶向治疗之外，驱动基因阴性的患者如果PD-L1表达为阳性（TC≥1%），CSCO指南也推荐在根治性手术以后，可以进行免疫治疗，比方说阿替利珠单抗或者是其它的药物。因此，早中期NSCLC手术以后的患者，通过基因检测指导辅助治疗能有效帮助患者减少复发、延长生存和提高生活质量，为手术以后的NSCLC患者带来更多的临床获益，也可以提高生活的质量。

绘真：2.为什么肺鳞癌患者也需要检测驱动基因突变和PD-L1表达？

马海涛教授：在我国，肺癌的发病率和死亡率居高不下，其中，小细胞肺癌的占比大概是 15% 左右，80% 是非小细胞肺癌。在非小细胞肺癌当中，除了占比 60% 最常见的肺腺癌之外，20%-30% 为肺鳞癌，还有一些其它类型的。相较于肺腺癌患者，鳞癌具有较强的恶性程度和较差的预后。目前，国内外的指南在非小细胞肺癌检测的推荐上，以及在后续的治疗方案和医保报销的层面，并没有明确区分鳞癌和腺癌，均需要进行基因检测以指导后续治疗。因此，肺鳞癌的基因检测也是深受指南推荐。但值得说明的是，虽然肺鳞癌和肺腺癌同发生于肺部，但两者在驱动基因突变谱上存在明显差异，有研究表明，NGS多基因检测能在 77.2% 的肺腺癌患者当中检查出来驱动基因的变异，而肺鳞癌的检出率大概只有 9.7%，也就意味着肺鳞癌从靶向治疗中获益的机会相对比较小。然而，正是因为肺鳞癌驱动基因突变率低，新兴的肿瘤免疫治疗则是改变了肺鳞癌患者的整体生存，基于KEYNOTE-042、IMpower110等研究，CSCO指南推荐帕博利珠单抗单药或者是阿替利珠单抗单药，用于PD-L1高表达晚期肺癌的一线治疗。2022 版CSCO指南则对于肺鳞癌，无论一线还是二线治疗上，新增了卡瑞利珠单抗等多项免疫药物进行推荐。免疫治疗推荐所占比重越来越大，反映了肺鳞癌患者在靶向治疗之外，以PD-L1等指标指导的免疫治疗也是未来的主要趋势。

绘真：3.肺癌患者检出EGFR少见突变，指南如何推荐靶向药物治疗？

马海涛教授：在携带EGFR突变的NSCLC当中，EGFR基因19外显子的缺失突变（19del）和21外显子L858R突变的比例高达 90% ，非常常见。另外大概有 10% 的EGFR突变因为突变率低，统称为EGFR的少见突变，比如G719X、L861Q、S768I、20ins等。研究表明，EGFR少见突变对EGFR-TKI靶向治疗的应答疗效整体不如EGFR的常见突变。目前，CSCO指南将EGFR 20ins突变，大概 4% 左右，单独列出，指导莫博赛替尼（mobocertinib）的靶向治疗方案，但是尚未将EGFR G719X，L861Q，S781I分类治疗。LUX-Lung系列——LUX-Lung2，3，6的合并分析结果显示，75 例接受阿法替尼治疗的少见突变的患者中，携带G719X、L861Q和S768I突变患者的ORR率分别为77.8%、56.3% 和 100% ，PFS分别为 13.8 、8.2 和 14.7 个月。2018年，美国FDA正式批准扩大阿法替尼的适应证范围，用于上述少见EGFR突变的转移性NSCLC患者的治疗。虽然该获批未明确纳入其他少见突变类型，但基于多数案例分析和临床试验的报道，阿法替尼也是多数EGFR少见突变的治疗靶向的可靠选择，另外，在KCSG-LU15-09等临床研究中，奥希替尼治疗EGFR少见突变的患者，也是出现了令人鼓舞的治疗前景。随后，2023年NCCN指南也将EGFR G719X、L861Q和S768I这几种突变“自成一派”，优先推荐阿法替尼和奥希替尼的治疗，其次可选择一代的厄洛替尼、吉非替尼或者是达可替尼等等靶向治疗的方案。

绘真：4.肺癌患者应如何合理地检测驱动基因和免疫治疗指标？

马海涛教授：靶向药物的快速发展为驱动基因阳性NSCLC患者的生存和生活质量带来了极大的改善，数据也表明，超过 50% 的NSCLC患者能够通过基因检测获得靶向治疗的方案。目前，NCCN临床实践指南推荐NSCLC患者检测多驱动基因突变靶点来指导相应的靶向治疗方案，包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK1-3和HER2等靶点，而且国内实现了部分用药的可及性。而事实上，不同驱动基因突变的NSCLC患者肿瘤组织具有不同的生物学特性，免疫治疗的临床反应也因驱动突变的不同而各异。《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识》指出，KRAS突变与肿瘤的免疫原性高和炎症性微环境相关，携带KRAS突变的患者能够从免疫治疗中获益更多，所以针对KRAS突变的NSCLC患者推荐一线使用化疗联合免疫治疗。然而，多项研究证实，携带EGFR、ALK、ROS1、MET、HER2和RET突变的肺癌患者，初始治疗通常对免疫治疗疗效不好。因此，需要采取其它有限的治疗决策。也就是说，“有靶打靶”，只要有基因突变，首先进行靶向治疗。现阶段，针对驱动基因阴性的患者，涌现出PD-L1、TMB、MSI（微卫星稳定）等免疫治疗适用人群的筛选指标，获得了临床的认可。目前国内外指南均建议初次确诊NSCLC的患者在初治时就要检测驱动基因和PD-L1等指标，靶向治疗仍然是驱动基因阳性患者的首选治疗，但是驱动基因阴性时，免疫治疗可能是后续关注的重要的治疗方案，尤其是对于EGFR-TKI耐药以后而发生广泛进展的患者。

绘真：5.早期肺癌患者为什么有必要做MRD（微小病灶残留）检测？

马海涛教授：随着肿瘤诊断和治疗手段越来越精准，肺癌患者的生存期得到越来越多的延长，但是仍然有部分早期的患者在接受根治性手术后，体内仍会残留影像学无法明确的微小的残留病灶，也就是MRD，需要高深度的NGS液体活检来发现分子层面的异常，也代表着肺癌的持续存在和潜在的临床进展可能。目前，随着精准诊疗的深入，基于术后ctDNA的MRD检测在预测早期NSCLC患者术后疾病复发的预测与监控方面已经初露锋芒。TRACERx研究显示，有 3 例术后ctDNA阳性的患者接受辅助治疗期间检测到SNV负荷进行性的升高，而这3例患者全部在术后1年内复发；相反，有 1 例术后ctDNA阳性患者在经过辅助治疗以后达到ctDNA清零，而该患者在术后 688 天仍然保持着无复发状态，表明患者术后动态的ctDNA负荷变化也反映辅助治疗的疗效，并且超前预判肿瘤复发的可能。在 2021 年的《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》中明确推荐，早期的非小细胞肺癌患者在根治性的手术切除以后，需要进行MRD检测，并建议每 3-6 个月进行一次MRD检测，MRD阳性患者则提示复发风险高，需进行密切随访管理或者是治疗，而且要尽可能提供围手术期精准治疗。而在MRD检测阴性的情况下，共识明确，也需要结合其他分子标志来综合判断NSCLC患者术后复发的风险情况，有助于判断预后和制定进一步的精准的治疗策略。