背 景
软组织肉瘤（STS）是一组具有高度异质性的间叶源性恶性肿瘤。血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）是一种STS亚型，由表达平滑肌和黑色素细胞标志物的上皮样或梭形形态的间充质肿瘤细胞组成。PEComa较为罕见，发病率约为0.3/100万。PEComa包括多种具有不同行为的组织学亚型（从良性肿瘤到高级别恶性肉瘤），包括血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤病、伴有血管周上皮样细胞的腹盆腔肉瘤和其他罕见肿瘤亚型。在过去的几十年中，间叶源性肿瘤分子研究领域不断发展，鉴定了两种主要的PEComa分子亚型。TSC1/TSC2基因高频失活突变和杂合性缺失可见于多达60%的PEComa。这些基因的胚系致病变异可引起遗传性结节性硬化症，可发展为PEComa。TSC1 / TSC2失活导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路上调，最终导致细胞增殖和肿瘤发展，这是晚期 PEComa种mTOR抑制剂作用的基本原理。在未发生TSC1/TSC2失活的患者中，报道了高频TFE3重排，涉及多个融合伴侣。这些互斥变异对预后的影响仍然未知。除了TSC1/TSC2突变和TFE3融合外，有个别病例和小系列研究描述了其他罕见的分子变异，然而，这些变异在PEComa中的发生率及对其发生发展的作用仍有待确定。
本文描述了一名50岁的林奇综合征患者，诊断为转移性恶性PEComa，PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗成功，是首例此类病例报道。
病 例
一名50岁男性，疑似转移性肉瘤，转诊至我院。个人病史包括10年前因结肠腺癌接受右半结肠切除术。家族史包括父亲和祖母罹患局限性结肠腺癌，姑姑罹患局限性子宫内膜癌。所有罹患肿瘤的亲属都患有林奇综合征，患者及其父系亲属均携带胚系MLH1外显子4-5杂合性缺失。在结肠癌治疗后，患者定期进行结肠镜检查，没有复发或新的结直肠恶性肿瘤的迹象。
患者来我院时，功能状态迅速改变，出现胸痛、呼吸困难和胃食管反流。胸部X线和CT扫描显示右肺上叶尖段支气管中心有一个7 cm大的实性肿块，伴肺尖段肺不张，压迫上腔静脉，包裹右上肺动脉（图1A和1B）。腹部CT扫描发现胰体有一个2cm大的低密度实性结节（图1C）。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT显示胸部和胰腺病灶均有显著摄取（图1D），无其他远处转移。
图1. 影像学检查
进行支气管镜检查和胰腺超声内镜检查。胸部和胰腺病灶活检样本显示相似的浸润性肿瘤增殖，主要为上皮样细胞，呈巢状或片状排列（图2A）。肿瘤细胞具有不规则的细胞核，呈现中度的核大小不一。胰腺肿瘤有丝分裂活性为4个/ 10 HPF。细胞质呈嗜酸性或透明，边界不清楚（图2B）。基质罕见，呈纤维或黏液样，轻至中度淋巴细胞浸润，未见成熟的三级淋巴结构。存在肿瘤坏死区域。免疫组化显示，肿瘤细胞弥漫性和强表达SMA，少数肿瘤细胞表达HBM45（图2C和2D）。Melan-A，TFE3，desmin，caldesmon，MyoD1，S100，SOX10，CKAE1 / AE3，CK8 / 18，PAX8，CDX2，CD45，CD138，CD23，SALL4，CD117，DOG1，CD34，ERG，MDM2，ALK和ROS1未表达，INI1和BRG1表达。KI67为40%。PD-L1（QR1克隆）未表达。淋巴细胞主要为T表型CD20− CD5+ CD3+。显微镜和免疫组化结果倾向于恶性PEComa的诊断。肿瘤细胞MLH1表达几乎完全缺失（>95%肿瘤细胞未标记），PMS2表达完全缺失（图2E和2F），倾向于林奇综合征相关恶性肿瘤。
图2. 病理检测
对支气管和胰腺病灶进行NGS大panel检测，覆盖500多个肿瘤相关基因变异，包括拷贝数变异、肿瘤突变负荷和微卫星状态。两个病灶活检样本NGS检测均显示微卫星高度不稳定（MSI-H），与多个插入缺失变异相关，以及致病性c.503A>G / p.（His168Arg）TP53突变。MLH1外显子4-5缺失与3号染色体上该基因杂合性缺失有关，导致其在肿瘤细胞中完全失活（图3A和3B）。未检出TSC1、TSC2和PI3KCA基因致病性变异。肿瘤突变负荷略高（21.4个突变/Mb）。胰腺和支气管肿瘤的比较分析显示相同的基因变异，从而能够确定两个肿瘤的关系（图3C）。
图3. 分子检测
转移性恶性PEComa的金标准治疗通常包括mTOR抑制剂。然而，由于未发现致病性TSC1 / TSC2变异，以及考虑到MSI-H状态，选择PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗（第1天200mg固定剂量，每3周一次）。肿瘤多学科诊疗专业委员会通过了这一方案。一剂帕博利珠单抗后，患者的体能状况便显著改善，胸痛、呼吸困难和疲劳完全消失。随访影像学检查证实，2个周期后，胸部和胰腺病灶均显著消退，8个周期后，根据RECIST 1.1标准，达到完全缓解（图4A-4C）。帕博利珠单抗治疗耐受性良好，无显著不良事件，计划维持使用2年。在撰写本文时，患者已接受帕博利珠单抗治疗1年，没有肿瘤进展的迹象。
图4. 帕博利珠单抗治疗疗效评估
讨 论
在过去的十年中，MSI-H或错配修复缺陷（MMRD）状态已成为预测免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期和局限性癌症中的疗效的最成功的生物标志物之一，与肿瘤起源无关。
有几项STS MMRD相关研究，最近的大型研究显示，发生率在1%至2%之间。这些研究显示，MMRD最常见于未分化肉瘤和平滑肌肉瘤，MMRD通常是由MLH1或MSH2基因有害突变引起的。MSI-H STS患者胚系MMR突变的确切发生率仍然未知，主要是由于STS的罕见性和组织学亚型的异质性。林奇综合征患者极少发生STS，但病例和小系列研究已有相关报道，特别是MSH2胚系突变患者，现在认为，少数林奇综合征患者可能发生STS。
关于晚期MMRD STS的ICI疗效数据仍然较少。KEYNOTE-158研究评估了帕博利珠单抗对MSI-H / MMRD不同癌症患者的疗效，纳入了14例肉瘤患者。其中，12例疗效可评估，1例完全缓解，3例部分缓解，6例疾病稳定，2例疾病进展。此外，几项小系列研究或病例报道描述了MSI-H/MMRD STS对ICI的异质性反应，然而，这些研究不包括已知患有林奇综合征的患者。在MSI-H/MMRD STS患者中，胚系易感性或特定组织学亚型是否与ICI疗效较好有关，需要进一步开展更大队列研究。本病例表明，ICI或可作为此类患者的一线治疗选择。
总之，本文首次报道了一例患有林奇综合征的转移性恶性PEComa患者，经PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗达到完全缓解。本报道增加了MSI-H/MMRD STS患者的ICI疗效数据，需要对这类患者进行前瞻性研究，以更好地确定最佳治疗方案。
参考文献：
Djerroudi L, Masliah-Planchon J, Brisse HJ, El Zein S, Helfre S, Tzanis D, Hamzaoui N, Bonnet C, Laurence V, Bonvalot S, Watson S. Metastatic Malignant Perivascular Epithelioid Cell Tumors With Microsatellite Instability Within Lynch Syndrome Successfully Treated With Anti-PD1 Pembrolizumab. JCO Precis Oncol. 2023 Jan;7:e2200627. doi: 10.1200/PO.22.00627. PMID: 36716416; PMCID: PMC9928971.