一线治疗方案为培美曲塞（Pemetrexed）联合铂类，二线治疗方案为培美曲塞单药治疗是针对转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的获批疗法。FDA于2004年最初批准的培美曲塞单药疗法适用于所有组织学非小细胞肺癌患者，但从2008年起，因不同疗效数据限制了FDA的批准，现培美曲塞单药治疗仅适用于非鳞状非小细胞肺癌患者。在一项III期随机试验研究中评估一线治疗方案顺铂联合培美曲塞VS顺铂联合吉西他滨在局部晚期或转移性NSCLC患者中的治疗疗效。结果显示培美曲塞联合治疗可显著提高患者的总体生存率，但仅在腺癌或大细胞组织学患者中有效。在鳞癌患者中接受吉西他滨双药治疗的患者的总生存率更好。在一项比较培美曲塞与多西他赛（Docetaxel ）二线治疗的III期试验中也有类似的发现。
自从对培美曲塞实施基于组织学的标签限制以来，针对NSCLC进行特定的体系致癌驱动基因的分子分析，以预测靶向治疗的获益，已经成为一种普遍现象，特别是在腺癌中。其中一些致癌基因，最为明显的是ALK和ROS1重排，也与培美曲塞的过度敏感性有关。虽然致癌驱动基因最常见于腺癌，但它们也可能发生在具有鳞状或腺鳞状组织学的NSCLC患者病例中，尤其是在很少或没有吸烟史的患者中。在NSCLC中，腺鳞癌表现为癌症中腺癌和鳞癌各至少占10%，这是非常罕见的，出现这种情况的概率在所有NSCLC患者中低于3%。ALK和ROS1重排这种混合组织学亚型NSCLC患者与同类腺癌病例患者的EGFR和KRAS具有相同的突变率，且在两种成分中观察到相同的致癌驱动基因突变。在培美曲塞的治疗分析中，没有明确提到腺鳞癌的比例分配问题。虽然这些病例可能在非鳞状组中被标记为“其他/未分类”，但根据主要的组织学表现，混合组织学的病例也有可能被分类为鳞状或非鳞状。
NCCN和IASLC/AMP/CAP检测指南现在都支持对腺鳞癌进行分子检测和考虑对所有鳞癌病例进行分子检测。当患者的癌症与鳞状或肺腺鳞癌有关时，具有致癌驱动基因的患者是否对培美曲塞有过度的敏感性，在很大程度上仍然是未知的。
今天向各位读者描述了两名分别携带ROS1和ALK重排的肺腺鳞状癌NSCLC患者，患者从以培美曲塞为基础的治疗方案中获得了显著的临床疗效。
案例1
一位58岁的男性患者，曾经有吸烟史，（估计烟龄12年，在诊断前20年已戒烟）因身体感到不适、发烧、咳嗽和体重减轻20斤而去医院初次就诊。最初被诊断为肺炎，并接受了抗生素治疗。当症状没有得到改善时，患者来到医院做进一步的评估。入院时，患者出现低氧血症（SpO2 85%)，需要补充氧气。体检结果是窦性心动过速，右下肺部叩诊有浊音。随后使用计算机断层扫描（CT）排除了肺栓塞，但显示有右肺下叶肿块、右侧胸腔积液、右肺门和纵隔淋巴结肿大。随后的PET-CT（正电子发射计算机断层影像）显示右下叶肿块、纵隔结节和右胸腔积液内有强烈的FDG亲和力。脑部MRI（磁共振）检查结果显示患者颅内转移呈阴性。患者接受了上气管旁淋巴结切除活检，随后患者被诊断为非小细胞肺癌。免疫组化（IHC）检测结果显示CK7和TTF-1为阳性，p63和CK20局部为阳性，CDX2为阴性，支持腺鳞状细胞亚型的说法。患者通过下一代测序（NGS）进行了分子测试，发现CD74-ROS1融合。
患者最初每天接受600mg的恩曲替尼（Entrectinib）治疗方案。患者在这种治疗中表现良好，但在治疗8个月后，纵隔淋巴结出现了进展。患者转为使用卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）进行二线治疗。患者第一次治疗扫描的结果显示有部分反应（图1）。患者完成了5个周期的卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗的治疗后，转为培美曲塞联合帕博利珠单抗进行维持治疗。患者在病情发生进展之前，已经接受了16个周期的培美曲塞和帕博利珠单抗的维持治疗。
图1
案例2
一名40岁无吸烟史男性患者因出现急性胸痛后被送往医院。CT检查结果显示右侧肺栓塞，左侧上沟肿块伴有左侧肝脏和纵膈淋巴结病脑部核磁共振检查显示无颅内转移。左肺上叶肿块活检，结果显示为低分化癌，形态学上倾向于鳞状NSCLC。没有足够的组织可以进行IHC或分子分析。随后的PET/CT检查结果显示没有发现新的病变部位，患者最初的分期为cT2N2M0, IIIA期上沟型NSCLC。患者接受了顺铂和依托泊苷（Etoposide）的新辅助放化疗，并使用SWOG 8805治疗方案，患者接受了5000Gy/25f。随后进行左上叶切除和纵隔淋巴结取样。手术病理证实一个4.9×3.7cm的肿瘤，根据形态学特征（未进行IHC）诊断为鳞状细胞癌，并伴有淋巴血管侵犯。癌细胞位5级和6级淋巴结，与病理上的N2疾病一致。
患者接受了四个周期的多西紫杉醇辅助治疗。辅助治疗完成约4个月后，患者开始出现头痛，脑部MRI检查结果显示双侧大脑和左侧小脑有7处病变。患者接受了3000cGy的全脑放射治疗（WBRT），然后对脑部病变进行了2500cGy的立体定向放射手术（SRS）。考虑到患者终生无吸烟史，对其肺切除标本进行检测，结果显示ALK表达呈阳性（使用D5F3抗体），随后通过NGS检测确认了EML4-ALK融合。由于缺乏可测量的病灶，所以患者在临床试验中没有接受克唑替尼（Crizotinib），因为这种药物尚未获得批准。在轻微活动性颅外疾病的情况下，患者接受了大约6个月的长春瑞滨（Vinorelbine）和贝伐珠单抗（Bevacizumab）治疗，随后接受了6个月的贝伐珠单抗维持治疗。随后，患者的左肺出现渐进性疾病。
此时，患者改用培美曲塞单药治疗，尽管患者的肺结节组织学呈鳞状，但患者还有轻微的治疗反应。重要的是，患者接受了总共12个月的培美曲塞单药治疗。克唑替尼获得FDA批准并上市后，患者就停止使用培美曲塞了，但这一转变并非是因为病情发生进展。患者在服用克唑替尼后中枢神经系统发生进展，后来改用布加替尼（Brigatinib ，在临床试验中)。患者在改布加替尼治疗四年后，出现了症状性枕部脑转移，促使神经外科手术切除。手术病理显示低分化癌p63、Napsin A和TTF1呈阳性，CK5/CK6呈阴性，怀疑为腺鳞状组织。NGS结果证实了EML4-ALK重排，与先前的分子检测结果一致。
讨论
目前，培美曲塞治疗未获批用于非小细胞肺癌鳞癌患者。培美曲塞在肺腺鳞癌患者中的应用不太明确。培美曲塞的敏感度与NSCLC分子亚型有关的，最为特别的就是ALK和ROS1重排，尽管突变频率不同，但这两个突变在鳞状和肺腺鳞癌中可同时发生，所以需要知道组织学或致癌驱动基因是否会主导癌症对培美曲塞的敏感性。本研究中两例NSCLC患者出现ROS1和ALK重排，NSCLC标记为鳞状（仅基于形态学）或腺鳞状（基于IHC检测）。两例患者都显示了培美曲塞方案的长期临床获益和持久的治疗反应，远远超过以往评估培美曲塞在鳞癌患者中的中位PFS。第一名患者接受了培美曲塞联合卡铂和帕博利珠单抗，患者在长期维持治疗期间继续使用培美曲塞联合帕博利珠单抗治疗方案，一般出现基因重排的NSCLC患者通常被认为是对免疫治疗反应低下的状况。这表明，患者的长期治疗反应可能部分归功于培美曲塞，而不是单纯的免疫治疗。第二名患者未接受培美曲塞联合帕博利珠单抗治疗，再次表明该反应是由于化疗疗效所导致的。
肺腺鳞癌由鳞癌和腺癌两种成分组成，每种成分至少占10%以上，没有其他单独定义的组织学亚型。大多数病例利用IHC检测来帮助其进行病理诊断。然而，NSCLC的组织学分类仍然容易受到主观方面的影响。腺鳞癌的诊断可能依赖于对一个次要的、有时是细微的肿瘤细胞亚群的识别，这可能只有通过IHC才能完全识别。尤其是当考虑到腺癌IHC显示P63呈阳性的可能性时，区分腺癌、鳞状细胞癌和腺鳞癌可能会有不同的解释。最近，发现P40等抗体对鳞状细胞癌更具特异性，从而降低了诊断的不确定性。考虑到分子研究结果、临床病史和新的IHC的有效性，这些病例的组织学诊断是否经得起回顾性评估尚不确定。同样，由于第二个病例中“鳞状”癌最明确的诊断来自于切除的、以前照射过的中枢神经系统组织，因此之前的放射治疗对肿瘤外观和IHC特征的影响也必须考虑到。
然而，在实际方面，如果这些病例在现实生活中被称为鳞状或腺鳞状，并且决定是否适用或排除基于培美曲塞的治疗方案，本研究中的病例表明，在已知致癌驱动基因的情况下，有必要重新探索基于组织学的培美曲塞治疗方案的价值。在一个系列研究中，东亚人群的腺鳞癌病例中检测到的EGFR突变频率为55%，腺瘤和鳞状组织中的融合突变率很高。既往有一个病例报道描述了培美曲塞成功治疗了EGFR突变的腺鳞状NSCLC患者。结合对培美曲塞在疑似鳞状或腺鳞状NSCLC患者中的敏感性以及对潜在的ALK和ROS1重排的数据，研究人员表明，虽然需要进一步的研究，但目前，在决定是否使用培美曲塞作为治疗手段时，不应该将来自致癌驱动基因的信息数据与来自癌症组织学外观的信息分开考虑。
参考文献：
Patil T, Nie Y, Aisner DL, Camidge DR. Case Report: Significant Clinical Benefit From Pemetrexed-Based Therapy in ROS1- and ALK-rearranged Lung Cancer With Adenosquamous Histology. Front Oncol. 2022 Jan 7;11:788245. doi: 10.3389/fonc.2021.788245. PMID: 35070994; PMCID: PMC8777186.