绘真约大咖 | 史磊教授：分子检测指导晚期尿路上皮癌靶向、免疫治疗

史磊教授：尿路上皮癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，包括来源于尿路上皮的肾盂癌、膀胱癌、输尿管癌、尿道癌，其中膀胱癌约占 90% ，而剩余 10% 为上尿路上皮癌，包括输尿管癌和肾盂癌。尿路上皮癌的发病率男性高于女性。有研究显示，我国患者中，源自肾盂及输尿管的尿路上皮癌比例高达 20%-30％ ，比西方国家更常见。晚期尿路上皮癌患者的预后较差，含铂化疗是局部晚期或转移性尿路上皮癌的标准一线治疗方案，但是对于标准一线治疗后进展的患者，进一步治疗的方案有限，临床亟需更加高效、精准的治疗来进一步延长患者的生存期。近年来，免疫检查点抑制剂和FGFR3抑制剂在晚期尿路上皮癌的治疗中取得了重大进展。此外，抗体偶联药物维迪西妥单抗在国内获批HER2过表达晚期尿路上皮癌二线治疗，为尿路上皮癌精准治疗添上了浓墨重彩的一笔，为患者带来了新的生命曙光。目前，初步研究显示，免疫联合ADC药物用于晚期尿路上皮癌一线治疗，疗效显著，2022 CSCO指南已将特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗用于转移性尿路上皮癌一线治疗（Ⅲ级推荐，2B类）。进一步的扩大的 3 期临床研究将可能改变晚期尿路上皮癌的一线治疗格局。

绘真：2.膀胱癌患者有必要进行分子检测吗？

史磊教授：NCCN指南推荐，对于晚期膀胱癌患者，应尽早进行分子检测，最好是在晚期膀胱癌诊断时进行，以指导治疗决策和防止后期治疗的延误。如患者检出FGFR3或FGFR2变异，可选择厄达替尼；检出HER2过表达，可选择维迪西妥单抗。一项全球开放标签II期试验的长期随访数据显示，中位随访 24 个月，厄达替尼在 101 例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的ORR为 40% 。除了确定患者是否适合获批的疗法外，分子检测可用于筛选临床试验的候选者，对于多线治疗失败的患者，积极参加临床试验，也许能够获得意外的生存获益。众所周知，基因变异在膀胱癌中很常见，癌症基因组图谱的数据将膀胱癌列为第三高突变的癌症。一项研究对 49 例上尿路尿路上皮癌和 1984 例膀胱癌的组织标本进行大panel检测，结果显示，约70%的尿路上皮癌携带可能干预的基因变异，39% 的尿路上皮癌携带≥1 个 1-2 类可能从获批或正在研究的靶向药物中获益的基因变异，29% 的患者携带 3 类基因变异。因此，对于晚期膀胱癌患者，应进行NGS大panel检测，探索更多靶向及免疫治疗机会。

绘真：3.晚期尿路上皮癌患者进行HER2检测的临床意义？

史磊教授：HER2在乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌等多种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。在尿路上皮癌中，HER2基因突变的发生率为 12% 。在膀胱癌中，HER2蛋白过表达（免疫组化2+或3+）的比例为 18.1%-36% ，HER2基因扩增占比 10%-23% 。研究显示，HER2过表达与预后不良有关。对于HER2过表达的转移性尿路上皮癌，化疗联合抗HER2靶向药物曲妥珠单抗或拉帕替尼并没有带来显著的疗效。抗HER2抗体偶联药物维迪西妥单抗在治疗HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者中具有良好的有效性和安全性，可使这部分患者获得明显的临床获益。此外，维迪西妥单抗已被纳入2022年国家医保目录。HER2基因扩增/变异与更晚的疾病分期和更高级别的组织病理类型相关。一项回顾性研究显示，与非肌层浸润性膀胱癌相比，HER2扩增在肌层浸润性膀胱癌和转移性膀胱癌中更常见。在非肌层浸润性膀胱癌患者中，组织学分级为高级别的患者比低级别发生HER2扩增/突变的比例更高，分别为 14% 和 3.8% 。另外也有个别病例报道HER2突变的晚期膀胱癌患者对泛HER激酶抑制剂吡咯替尼显示出临床获益。总的来说HER2基因变异检测在晚期尿路上皮癌临床治疗指导方面起到举足轻重的意义。

绘真：4.晚期尿路上皮癌免疫治疗进展如何？

史磊教授：2022年CSCO指南推荐，晚期尿路上皮癌一线治疗首选以铂类为基础的化疗方案，对铂类不耐受的患者或PD-L1表达的患者，一线治疗可选用免疫检查点抑制剂治疗。二线及后续治疗可基于患者情况选择免疫检查点抑制剂、靶向治疗等。目前，国内获批用于晚期尿路上皮癌的免疫检查点抑制剂有替雷利珠单抗和特瑞普利单抗。其中，替雷利珠单抗仅适用于PD-L1高表达（抗体克隆号：SP263）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。特瑞普利单抗获批用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，POLARIS-03研究显示，特瑞普利单抗治疗的总客观缓解率达到 26% ，在PD-L1表达阳性患者中的客观缓解率高于PD-L1表达阴性患者，分别为 41.7% 和 16.7% ，高水平TMB组对特瑞普利单抗的应答显著优于低水平TMB组。此外，也有研究报道，MSI也可指导晚期尿路上皮癌免疫治疗。免疫治疗已成为晚期尿路上皮癌药物治疗领域不可或缺的一部分，需要更大的临床研究探索免疫治疗疗效的预测生物标志物。

绘真：5.用于指导尿路上皮癌辅助免疫治疗的生物标志物有哪些？

史磊教授：2022年CSCO指南中，针对非肌层浸润性膀胱癌，高危和极高危患者术后辅助免疫治疗可选择帕博利珠单抗（分别为Ⅲ级和Ⅰ级推荐）；对于特定分期的术后肌层浸润性膀胱癌和非转移性上尿路上皮癌，可选择纳武利尤单抗进行辅助治疗（Ⅱ级推荐1A类）。目前，可用于预测免疫治疗的较为成熟的生物标志物有PD-L1、TMB、MSI等。在CheckMate 274研究中，与安慰剂相比，纳武利尤单抗辅助治疗，在PD-L1表达≥ 1% 的高危肌层浸润性膀胱癌患者中的无病生存期显著延长（NR vs 10.8个月），纳武利尤单抗组的疾病复发或死亡风险显著降低 47%。此外，在IMvigor 010研究的ctDNA阳性患者中，无病生存期和总生存期均有显著获益。基于这项研究的探索性结果，研究者进一步开展了IMvigor 011研究，将阿替利珠单抗用于ctDNA阳性的高危肌层浸润性膀胱癌患者术后辅助治疗。因此ctDNA及MRD微小残留病灶等液体活检也可能成为预测尿路上皮癌辅助免疫治疗的有效生物标志物。