ALK融合属于肺癌驱动基因突变的一种，约3%-5%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发现了ALK阳性肺癌。在J-ALEX和ALEX研究中，阿来替尼显示出比克唑替尼更好的结果，还被证明对克唑替尼耐药患者有效。
ALK抑制剂耐药机制发展如下所述：（1）ALK激酶域突变（2）ALK基因扩增（3）旁路途径的出现，如KRAS和EGFR激活（4）与药物难以通过血脑屏障抵达中枢神经系统相关的药动学耐药性。在ALK激酶区发生的突变因所使用的ALK抑制剂而异，最常见的是克唑替尼耐药突变-L1196M，阿来替尼耐药突变-G1202R和I1171T/N/S，以及克唑替尼耐药突变-G1202R。临床试验显示，阿来替尼对L1196M和C1156Y突变的肿瘤有效，而这两种突变对克唑替尼显示出耐药性。据报道，色瑞替尼对L1196M、I1171T/N/S和V1180L突变的肿瘤有效。洛拉替尼是第三代ALK抑制剂，用于治疗对ALK抑制剂耐药的肺癌。G1202R和G1202del突变是一代和二代ALK抑制剂耐药突变的代表，洛拉替尼已被证明对这两种突变的肿瘤有效。此外洛拉替尼在中枢神经系统中对脑转移显示出良好的疗效。在此我们报道一名ALK阳性肺癌病例，该患者有难治性脑转移，对洛拉替尼反应良好。
病例
201X年5月，1名44岁女性确诊ALK阳性肺腺癌cT2aN3M1b IV期(脑转移)（图2)
图1 首次就诊时影像学表现 (a) 胸部X光片显示双侧小颗粒阴影 (b) 胸部CT显示左下叶肿块和双侧小颗
γ刀治疗脑转移灶后，于201X年8月开始口服克唑替尼（500mg/d）。虽然克唑替尼减少了肺部病变，但第二年1月出现了新的脑转移灶，针对脑转移行了反复的γ刀治疗。第三年2月，头部MRI显示脑转移和脊髓瘤恶化（图2 a–c)，将抗癌药物改为阿来替尼后，脑转移灶和脊髓瘤缩小（图2 d-f)。第四年2月，患者脑转移灶和脊髓瘤出现恶化，进行了全脑和颈髓放疗，停用阿来替尼，改用卡铂+培美曲塞+贝伐单抗。然而，患者又出现新的脑转移灶，且此时正经历严重的化疗引发的疲乏反应，因此第五年3月之后，阿来替尼给药受到了挑战 。尽管经历反复的γ刀治疗，脑转移灶仍恶化了,因此，于第六年3月她转用洛拉替尼 ，洛拉替尼治疗后未见新的脑转移。
图2 (a-c) CE-MR显示脑转移灶和髓内肿瘤发展 (d-f) 脑部MRI显示脑转移灶和髓内肿瘤减少
(g) (克唑替尼用药后)胸部CT显示肺部阴影有所改善 (h) (洛拉替尼用药后)CE-MRI 显示脑转移和髓内肿瘤有所改善
在洛拉替尼给药前我们先给患者做了基因血检，对游离循环DNA进行了ALK耐药基因突变检测：ALK1151Tins、ALKL1152R、ALKC1156Y、ALKI1171T、ALKF11174L、ALKV1180L、ALKL1196M、ALKG1202R ALKS1206Y、ALKG1269A 和 ALKL1198F。在ALK基因检测中，血液样本里未检测到ALK耐药基因突变（表1）。
表1 ALK血液检测结果
图3 治疗过程(显示γ刀治疗周期数)
讨论
起先我们怀疑阿来替尼未能控制脑转移是由于基因继发突变引起的对阿来替尼的耐药性，在对患者血浆样本进行ALK耐药基因检测后，仅发现野生型 ALK，也就是并未发现ALK耐药基因突变。后来我们猜测阿来替尼对患者脑转移疗效不佳的原因可能是它难以到达脑部病灶，但是阿来替尼在大脑中拥有比克唑替尼更高的生物活性，因为它不受参与药物外排的P-糖蛋白影响，此外也有报道称阿来替尼在临床试验中对脑转移灶有良好的治疗效果。考虑到日本批准的阿来替尼剂量为600 mg/体重，低于国际临床试验的1200 mg/体重，因此怀疑该患者脑内阿来替尼浓度不足。洛拉替尼是克唑替尼的改良版，对ALK耐药基因突变（如C1156Y）的肿瘤具有更高疗效，并且基础研究中报道了洛拉替尼入脑效果较好，它显著减少了该患者的脑转移。这表明在日本的批准剂量标准下，洛拉替尼或许比阿来替尼更有效。
在这个病例中，阿来替尼治疗期间脑转移恶化，而肺部病变未恶化，因此我们没有进行肺活检，而是使用液体样本进行ALK基因检测。当无法再次活检时，高灵敏度PCR血检就可以派上用场。在肺癌治疗中，基因异常的状态是不断变化的，因此当肺癌恶化时，我们应该积极地以重新活检或液体检测方式进行基因检测，并根据检测结果规划下一步治疗策略。
参考文献：
Nakagawa Y, Shimizu T, Hiranuma H, Gon Y. Successful treatment of refractory brain metastases from ALK-positive lung cancer with lorlatinib. Thorac Cancer. 2022 May;13(9):1431-1435. doi: 10.1111/1759-7714.14406. Epub 2022 Apr 4. PMID: 35373538; PMCID: PMC9058295.