NCCN（美国国家综合癌症网络）官方杂志《JNCCN》（Journal of the National Comprehensive Cancer Network，IF：12.693）发布了一篇案例，描述了一名未经治疗、ALK突变、小细胞肺癌（SCLC）转化、有轻度吸烟史的晚期肺癌患者的临床管理；以及另一名终身未吸烟但新发SCLC，且具有潜在可靶向ERBB2变异的患者。在第一个病例中，由于ALK重排的存在，以及对诱导化疗的反应存在些许不一致，选择化疗后使用靶向治疗，并取得了临床疗效。这表明携带ALK变异的SCLC可能对靶向ALK治疗敏感。对于有轻微/无吸烟史的SCLC患者，应考虑进行识别驱动突变的分子检测，以帮助了解发病率和确定最佳管理策略。
背 景
肺癌是世界上最常见和致命的恶性肿瘤。约 85% 的病例为非小细胞肺癌（NSCLC），包括肺腺癌（LA）、鳞状细胞癌和大细胞癌，其余 15% 为小细胞肺癌（SCLC）。治疗策略是针对潜在的肿瘤组织学，并依托于肿瘤主要是某一亚型的假设。随着免疫检查点抑制剂和针对EGFR和ALK驱动突变靶向治疗的应用，NSCLC患者的无进展生存期和总生存期得到了延长，这一患者群体的临床管理发生了革命性的变化。其它靶向治疗包括靶向MET、RET、ROS1、KRAS、BRAF和ERBB2通路的药物，这是一个正在发展的领域。由于文献报道较少，复合组织学特征或表型转化肺癌的临床管理仍有一定的困难。
本报告描述了一例未经治疗的ALK变异晚期SCLC转化患者的管理，以及另一个存在ERBB2变异这一潜在治疗靶点的SCLC病例。
病例介绍
病例1
患者女，71 岁，因 2 个月干咳、气短和疲劳入院。初步评估显示，肺左上叶（LUL）区域的呼吸音减弱，没有可触及的淋巴结病变。胸部CT显示LUL有一大的坏死性肿块，扩展至肺门和主动脉弓，并伴有纵隔和胸膜侵犯（图1）。进一步分期为脑、肝和骨的晚期转移，临床分期T4N3M1c，IVB期。患者曾于 2006 年接受早期浸润性乳腺癌治疗，2020 年 9 月最后一次乳房X光检查结果正常。她的外祖母罹患一种未知的癌症，而她的母亲患有子宫颈癌。患者器官功能活跃，目前已退休，有 2 包年的既往吸烟史，46 年前戒烟。（编者注：一包年等于一年内每天吸 20 支成品烟。）
图一 胸部CT扫描显示左上肺叶肿块
患者完成了经超声引导支气管镜检查和活检；然而，在病理报告出具之前，患者因严重髋关节疼痛就诊于急诊科，并被诊断为左侧下耻骨急性病理性骨折。入院期间患者进行了肝脏活检，免疫组化显示（IHC）抗细胞角化蛋白、嗜铬粒蛋白、突触素和TTF1表达，以及罕见的p40染色和Ki-67＞90%，诊断为SCLC。基于患者有轻度吸烟史，对患者进行了分子检测，通过FISH（荧光原位杂交）和NGS确定了一个ALK易位突变，以及一个TP53突变（C.578A＞T，p.His193Leu）（图2A-E）。患者入院后接受了第一个周期的卡铂/依托泊苷治疗，改善了相关症状和抗利尿激素分泌不当引起的副肿瘤综合征。
图2 A.ALK；B.嗜铬粒蛋白；C.Ki-67；D.HE染色
E.转移性肝脏病变活检中的突触素免疫组化表达（原始放大倍数320）
患者完成了 4 个周期的化疗，颅内和肝转移的影像学反应良好，但在化疗结束不到 2 个月后，出现了软脑膜和胸部的疾病进展。鉴于患者的ALK易位这一分子特征和阿来替尼的中枢神经系统渗透性，患者开始接受阿来替尼治疗。经过 6 个月的治疗，肺部肿块和软脑膜疾病（图3A）均有良好的反应，且肝脏转移稳定（图3B）。患者耐受性良好，伴有可接受的 2 级胆红素升高毒性反应。
图3 A.胸部CT扫描显示，使用阿来替尼左上叶肿块有反应（箭头）
B.腹部CT扫描显示，使用阿来替尼肝转移稳定（箭头）
病例2
患者女，78 岁，终身未吸烟，表现为广泛的肺、骨和肝转移，肝脏活检结果符合SCLC（图4）。由于患者无吸烟史，对患者进行了NGS检测，发现ERBB2第20号外显子插入突变，以及TP53和RB1突变。患者接受了几轮铂类/依托泊苷化疗，以及度伐利尤单抗和放疗。患者没有接受任何靶向ERBB2的治疗。
图4 转移性肝病变活检中的HE染色免疫组化表达（原始放大倍数×20）
讨 论
轻度/从不吸烟的SCLC非常罕见，约占病例的 2.5% 。这些患者多为女性，年龄在 35-49 岁或≥ 80 岁之间，临床分期广泛。轻度/从不吸烟人群罹患SCLC的危险因素尚不清楚，但二手烟、职业暴露（石棉、铬、砷）和氡被认为是影响因素。轻度/从不吸烟的SCLC的基因特征是较低的TMB（肿瘤突变负荷），较低的TP53突变率，较高的EGFR、MET和SMAD4突变率。在一项针对SCLC患者的大型回顾性多中心队列研究中，轻度/从不吸烟者和吸烟者之间没有总体生存期差异，且两者的预后都较差。
NSCLC向SCLC的组织学转化愈加频繁，发生率高达 15% 。这一机制最常见于对化疗和放疗的获得性耐药，但这种机制目前也出现在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗的获得性耐药中。一些研究通过连续活检，以及基于组织学和突触素、嗜铬粒蛋白或神经细胞粘附分子的免疫组化阳性染色，发现EGFR和ALK变异的LA中发生了SCLC转化。SCLC转化后对TKI敏感性的丧失似乎是由EGFR或ALK蛋白的下调和表达介导的，尽管靶标依赖性和非靶标依赖性的耐药性机制也可能发挥作用。例如，EGFR突变的LA 20 号外显子（Thr790Met）靶向突变，或MET基因扩增等非EGFR信号通路的增加都可能是影响因素。
然而，在Norkowski等和Lee等的研究中，SCLC转化发生在未经治疗的EGFR和ALK突变的患者中，这证明了组织学转化并不仅是靶向治疗产生的结果。这些研究促进了这样一种观点，即转化可能在早期阶段由遗传因素诱发。临床前和临床研究都表明，RB1失活对于SCLC的发展是必不可少的，但仅有RB1失活是不够的。因此，其他的通路如NOTCH-ASCL1和TP53也可能发挥重要作用。Niederst等人观察到：发生SCLC转化的肿瘤与典型的SCLC一样，由于RB1和TP53失活而失去肿瘤抑制，EGFR蛋白表达减少或缺失，对BCL-2抑制剂的敏感性增加，存在表观遗传变化。在Lee等人的一项研究中，EGFR突变且RB1和TP53失活的LA患者转化为SCLC的风险增加了 43 倍。然而，在Offin等人的一项类似研究的 3 例患者中，发现并非所有患者都发生了SCLC转化，因此重新强调了其它通路和表观遗传变化的重要性。
另一种被提出的转化机制可能是起源于相同的祖细胞（progenitor cell）。虽然肺泡II型（AT2）细胞是LA的祖细胞，但通过靶向破坏RB1和TP53小鼠模型已经证明了AT2细胞会转化为SCLC。此外，EGFR突变的存在和EGFR信号通路的激活驱动了AT2细胞的增殖和分化。因此，当有其它额外的遗传相关事件发生时（如RB1失活），AT2细胞之后可以转化为SCLC，且不依赖EGFR信号。
对于NSCLC向SCLC转化的定义、与原发性SCLC的差异以及缺乏探索管理的临床试验，目前尚无共识。在Ferrer等人的一项研究中，EGFR突变患者发生SCLC转化的中位时间比无突变患者短（16 个月 vs. 26 个月；P = 0.01），根据EGFR突变状态，转化后的生存期（9 个月 vs. 10 个月）没有显著差异。伴有SCLC转化的患者，预后往往较差。使用铂类/依托泊苷细胞毒性化疗在突变型和野生型组之间产生类似的反应，反应率在 40%-45% 之间。其它潜在的治疗方法包括靶向凋亡耐药细胞的BCL-2抑制剂，调节表观遗传学通路的EZH2抑制剂，或用于RB1失活合成致死的CHK1、PLK1和AURKA抑制剂。
本文的第一个病例是独特的，因为该名患者的SCLC转化发生在ALK TKI治疗之前，且没有RB1突变。患者在标准化疗中发生了疾病进展，随后接受靶向治疗并取得了临床反应。但患者的持续临床反应和结果尚不清楚。第二个病例表明，在ERBB2变异的肺癌中也存在同样的情况。
结 论
应考虑在有轻度吸烟史或从不吸烟的SCLC患者中进行分子检测，以确定驱动突变，从而帮助了解发病率和确定最佳的管理策略。在本文的患者中，由于存在ALK重排，以及对诱导化疗的反应存在一定的不一致，选择在化疗后使用靶向抑制剂治疗，并取得了临床疗效。这表明携带ALK变异的SCLC可能对靶向ALK治疗敏感。
参考文献：
Moffat GT, Wang T, Robinson AG. Small Cell Lung Cancer in Light/Never Smokers – A Role for Molecular Testing?. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(4):336-339. doi:10.6004/jnccn.2022.7089