乳房外Paget病（EMPD）是一种罕见的表皮内腺癌，通常表现为皮肤红斑样病变，起源于大汗腺丰富区域，如外阴、肛周区域、阴囊、阴茎或腋窝。EMPD患者通常预后良好，预计5年生存率为60%-92%，但据估计约有1/3EMPD患者发生淋巴结或远处转移。EMPD的治疗方法包括局部治疗，如广泛的手术切除、放疗或外用咪喹莫特。晚期EMPD使用化疗和生物制剂疗法。我们报告了一例58岁男性、局部晚期EMPD患者，有HER2过表达及AR(雄激素受体)阳性，经历了一系列基于曲妥珠单抗的治疗(二线卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗治疗30个月以上，随后曲妥珠单抗维持治疗; 三线长春瑞滨+曲妥珠单抗治疗9个月)。虽然据报道超过一半的EMPD病例中AR表达与HER2过表达同时存在，但这是首例AR阻断联合抗HER2治疗的病例报告。然而患者并没有获益于AR阻断+曲妥珠单抗治疗，这说明AR的表达或许仅反映了EMPD细胞内在起源特征，而无法证明肿瘤对AR信号传导有依赖。鉴于以往抗HER2治疗的敏感度，晚期EMPD治疗中靶向HER2的新型抗体偶联药物也是值得探索的。
背 景
EMPD是一种罕见的表皮内腺癌，具有皮肤受损和缓慢生长的特点，该病起源于大汗腺丰富的区域，如外阴、肛周区域、阴囊、阴茎或腋窝。与更为常见的乳房Paget病/佩吉特病（MPD，又名乳头湿疹样乳腺癌）相类似，EMPD通常表现为皮肤红斑块，可演变为侵蚀性、硬化性或湿疹样病变。其临床特征与炎症性、非恶性疾病相似，因此经常发生误诊或延误确诊。EMPD更常影响女性个体，欧洲的男女患病比例为1：2.8，诊断中位数年龄均为65岁。总发病率为每100万人年0.1至2.4例患者。
EMPD患者通常预后良好，预期5年生存率为60%-92%。然而当EMPD出现皮肤浸润时，可以扩散至局部淋巴结和/或远处器官，据估计约有1/3的EMPD患者发生淋巴结转移或远处转移，这些病例预期5年生存率小于10%。与MPD情况一样，多达50%的EMPD患者存在人表皮生长因子受体2（HER2）过表达，其与更具侵袭性的临床表现有关，包括更频繁的皮肤浸润和淋巴结扩散。EMPD患者中(50%-80%)也常表达雄激素受体（AR），与HER2过表达类似，同样与侵袭性疾病和更频繁的转移性扩散相关。
局部EMPD治疗方法包括广泛的手术切除、放疗、外用咪喹莫特和光动力治疗；对于晚期(局部晚期或转移性)EMPD患者，一些化疗药物包括5-氟尿嘧啶、紫杉烷类、铂类和长春花生物碱类，在已发表的病例系列中体现了适度的抗肿瘤活性。最近，抗HER2药物单独或联合化疗使用，在HER2过表达EMPD患者中显示出了良好的抗肿瘤活性，如表1总结。雄激素阻断治疗在少数AR表达EMPD患者中也显示出了一定的活性。
表1. 单独或联合抗HER2疗法治疗局部晚期或转移HER2阳性EMPD的病例系列（*一线抗HER2治疗发生进展后，“;” 将不同患者信息隔开）。（点击图片可放大查看)
在这里，我们报告了一名58岁男性患者确诊为局部晚期EMPD，有HER2过表达及AR阳性，他在后线曲妥珠单抗联合不同细胞毒性药物的治疗中达到长期疾病控制。
病 例
2015年8月，一名58岁的男性患者，起初由于无显著合并症和腹股沟皮疹3年未愈史，被误诊为牛皮癣。该患者对外用抗生素、抗真菌药和类固醇治疗无反应，被转介到我们机构。如图1A所示，患者的病变界限分明，广泛延伸至肚脐到大腿的皮肤，累及腹股沟、阴茎、阴囊和肛周区域。部分病变呈现为红斑，伴有一些溃疡和出血，还有鳞状和湿疹样斑块表现。患者主诉有严重的疼痛、瘙痒和排尿困难(由于阴茎受累)。皮肤穿刺活检显示肿瘤细胞大而饱满、增殖扩散至整个表皮并浸润真皮层，与EMPD表现一致。
图1. 患者疾病不同阶段的皮肤鳞化和红斑表现。(A)诊断时红斑上伴有部分区域的溃疡和出血。(B)使用卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗治疗4个月后，病变处红斑减少、开始出现再上皮化迹象。(C)曲妥珠单抗维持治疗期间发生临床疾病进展。(D)开始长春瑞滨加曲妥珠单抗治疗后出血减少、部分病变再上皮化。(E)长春瑞滨加曲妥珠单抗治疗期间发生临床疾病进展。(F)抗雄激素+曲妥珠单抗治疗期间疾病快速进展。
由于CK7（细胞角蛋白7)（图2A）和EMA阳性，CK20（图2B）和Melan-A阴性，因此排除了该病继发于尿路上皮或大肠癌和恶性黑色素瘤扩散的可能。免疫组化(IHC)提示HER2高表达（CAP指南评分3+）(图2C)，原位杂交(ISH)分析提示ERBB2基因扩增(图2D)。实验室分析表明有中度贫血。PET/CT扫描显示存在FDG高摄取：最大标准化摄取值(SUV max)为5，与耻骨上区、会阴和右大腿的皮肤增厚情况相一致；双侧腹股沟淋巴结肿大(SUV max，3.3) ，无内脏转移(图3)。因有疾病扩展排除了局部疗法，患者开始接受全身治疗。图4总结了患者多线治疗方案。2015年12月，一线卡培他滨节拍化疗（1,500mg/天）4个月，发生了局部疾病进展。患者的生活质量受到严重影响，疾病引起的伤残状态让其有抑郁情绪，且因自主能力严重受限需要住院治疗。患者需要服用抗抑郁药物，但他拒绝了心理治疗。
图2. (A)CK7阳性; (B)CK20阴性; (C,E)免疫组化及10倍放大：HER2强阳性(3+);（D,F)患者两份不同肿瘤样本的HER2 CISH显微图像; (G)免疫组化10倍放大：雄激素受体阳性。
图3. 患者临床基线FDG PET/CT扫描
图4. 病史期间全身治疗时间管理表。
BSC:最佳支持性治疗，CBDCA:卡铂，ChT:化疗，ECOG PS:东部合作肿瘤处理团体评分，LHRHa: LHRH 类似物，OT:激素疗法， PD:疾病进展， PR:部分缓解。（点击图片可放大查看)
基于HER2在肿瘤细胞中的过表达，患者接受了抗HER2治疗。在2016年1月，开始二线卡铂(AUC=5/每3周)+紫杉醇(每3周150mg/mq)+曲妥珠单抗(超适应症使用)治疗。与HER2阳性乳腺癌的治疗方式一样，以初始8mg/kg负荷剂量，随后每3周6mg/kg维持剂量进行曲妥珠单抗静脉注射。治疗开始前进行超声心动图检查以评估患者心功能，后面每3个月评估一次。4个月后，患者临床反应良好，皮肤病变处红斑减少，并有再上皮化初步迹象(图1B)。与此同时有显著的症状改善，包括瘙痒、疼痛、出血、结痂和整体疾病扩展减少。6个周期后停止化疗，每三周一次曲妥珠单抗维持治疗32个月，以延长临床获益。在此期间，患者症状和生活质量得到改善，药物治疗需求减少。
2018年8月，患者在曲妥珠单抗维持治疗期间，发生临床疾病进展(图1C) ，疼痛加剧，皮肤损伤出血引起贫血，需要输血。随后开始三线长春瑞滨节拍口服化疗(50mg剂量，每周一，三、五) 联合曲妥珠单抗静脉注射（6mg/kg，每三周一次）。患者从长春瑞滨+曲妥珠单抗联合治疗中获益，疼痛、出血减少，部分皮肤损伤再上皮化，如图1D所示(对比图1C) 。不幸的是，患者对长春瑞滨节拍治疗的耐受性较差，2个月后出现发热性中性粒细胞减少症，需要延长住院时间。2019年1月出院后，重新开始长春瑞滨节拍口服(减至30mg剂量，每周一、三、五)联合曲妥珠单抗治疗。直至2019年5月，再次发生临床疾病进展(图1E)。
为了重新表征肿瘤生物学并找到潜在的治疗靶点，我们重新进行了肿瘤活检，将HER2 IHC/ISH评估、AR表达及50个癌症相关基因热点区域分析(通过靶向NGS)结合起来进行评估。该评估证实了HER2（IHC/FISH）过表达/扩增(图2E，F)，90%肿瘤细胞AR表达(图2G)，NGS检测未发现靶向致癌基因突变。PCR扩增和微卫星位点直接测序提示微卫星稳定。
基于AR表达和HER2过表达，2019年6月开始了四线比卡鲁胺(口服50mg/日)+亮丙瑞林(肌肉注射11.25 mg/3个月)激素治疗(前列腺癌常规治疗方案)，联合曲妥珠单抗维持治疗(静脉注射)。 然而，患者迅速发生疾病进展(图1F)。2019年8月，停止了激素治疗，开始五线吉西他滨(800mg/每3周第1、第8天)+曲妥珠单抗（静脉注射）治疗。患者对治疗耐受性极差，出现了发热性中性粒细胞减少症和严重疲劳反应，两个周期后便永久性停止治疗。患者被认为不适合接受进一步的抗癌治疗，于是接受姑息治疗。
截至2022年3月，该患者仍然活着，ECOG体力状态评分为3分，有严重虚弱症状。其局部皮肤和淋巴结疾病进展导致动作困难、行走能力削弱，同时引起严重贫血，需要进行频繁输血。患者每日在家接受最佳的支持性护理。
讨 论
无法手术的EMPD通常伴有预后不良，全身治疗是唯一的选择。我们此处报道的临床病例，是一名无法手术的HER2过表达(由于HER2基因扩增)局部晚期EMPD患者，通过一系列基于曲妥珠单抗的治疗(二线卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗治疗，随后曲妥珠单抗维持治疗超30个月；三线长春瑞滨+曲妥珠单抗治疗9个月)实现了长期肿瘤控制。
由于它很罕见，对晚期EMPD最有效的治疗策略，现有的临床证据仍然有限，没有标准治疗方法。在疾病扩展有限的情况下，非手术治疗，如放疗、光动力疗法、外用咪喹莫特或二氧化碳激光治疗，单独或联合使用可被视为有效的治疗选择。
在迄今为止发表的病例报告和病例系列中，化疗显示出适度的抗肿瘤活性，晚期EMPD仍然与不良预后相关。关于生物疗法，一些报告已经清楚地证明了抗HER2治疗对HER2阳性EMPD的疗效，如曲妥珠单抗单独和联合紫杉醇/T-DM1(表1)。然而只在少数研究中，基于曲妥珠单抗的治疗达到了肿瘤长期控制，就如我们的案例。日本一项II期临床单臂试验（UMIN000021311）招募了13名晚期HER2阳性EMPD患者，接受多西紫杉醇（每3周75mg/mq）+曲妥珠单抗静脉注射治疗，但结果尚未公布。最近靶向HER2的新型抗体偶联药物(ADC)，如T-DXd，在HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌治疗中得到有效验证，同时在HER2阳性转移性结直肠癌和非小细胞肺癌中也显示了初步活性。但据我们所知，T-DXd对EMPD的治疗效果仍然未知。
目前唯一纳入转移性EMPD患者的临床试验是一项II期单臂研究(NCT02834013)， 该研究联合使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗晚期罕见肿瘤。PD-L1在大多数EMPDs中通常低表达。尽管如此，有病例报告描述了一名PD-L1阴性、MSI稳定、低肿瘤突变负荷的转移性EMPD患者，接受7个月伊匹木单抗(1mg/kg)+纳武利尤单抗(3 mg/kg)治疗达到部分缓解。
Liegl等人的研究报道，在MPD和EMPD(88%的MPD病例和52%的EMPD病例)中，AR表达常与HER2过表达同时存在。两份病例报告显示，2名AR过表达晚期EMPD患者分别接受比卡鲁胺或氯地孕酮(抗雄激素药物)联合亮丙瑞林(促黄体生成激素释放激动剂)治疗后，多发性骨和淋巴结转移明显减少。对于我们的患者来说，并没有获益于联合雄激素受体阻断与曲妥珠单抗的治疗。这表明EMPD细胞中的AR表达，未必意味着肿瘤对AR信号传导有依赖，也无法预测抗AR治疗效果，它可能只是反映了EMPD细胞内在起源的特征，即EMPD细胞起源于具有顶泌汗腺分化倾向的腺细胞。由于EMPDs中的AR过表达，未来的研究应聚焦于揭示EMPD依赖AR途径的决定要素，以确定哪些患者可以从雄激素阻断中获益。
与文献中描述的其他EMPD病例报告不同，我们的患者从未发生远处转移。他表现为皮肤受累和双侧腹股沟淋巴结病变，之后经历几次局部进展，导致临床病情出现缓慢进展性恶化。无转移性扩散可能是由于肿瘤的内在分子特征和/或曲妥珠单抗的抗肿瘤和免疫调节作用，这或许可以解释患者为什么能达到长期疾病控制。
据我们所知，本病例是首例报道基于系列曲妥珠单抗治疗(即四种基于曲妥珠单抗的不同治疗组合，共45个月)，使患者临床获益时间延长并获得长期生存的案例，治疗方式包括曲妥珠单抗-抗雄激素治疗组合，这从未在以往发表的EMPD病例报告或病例系列中使用过。在HER2阳性EMPD患者中应进一步探索靶向HER2的ADC药的应用。由于该疾病非常罕见，我们建议分享患者获得长期肿瘤控制和长期生存的治疗过程，这有很大意义并可能帮助临床医生作出该类肿瘤的管理决策。
参考文献：
Zattarin E, Nichetti F, Ligorio F, Mazzeo L, Lobefaro R, Fucà G, Peverelli G, Vingiani A, Bianchi GV, Capri G, de Braud F, Vernieri C. Case Report: Prolonged clinical benefit with sequential trastuzumab-containing treatments in a patient with advanced extramammary Paget disease of the groin. Front Oncol. 2022 Aug 18;12:925551. doi: 10.3389/fonc.2022.925551. PMID: 36059635; PMCID: PMC9433574.