携带STK11突变或 SMARCB1突变的癌症患者，通常被认为对免疫检查点抑制剂或化疗不敏感，难以治疗。然而，在本报告中，展示一例去分化非小细胞肺癌患者，携带STK11 缺失（由于启动子丢失）突变并伴随SMARCB1 缺陷突变，用帕博利珠单抗和铂类双药新辅助治疗方案，部分缓解显著。病例强调，若只有STK11缺失或SMARCB1缺陷突变可能不能用于筛选PD-(L)1免疫治疗检查点抑制剂或单独化疗的获益群体。SMARCB1缺陷突变伴随STK11缺失突变的患者可能受益于免疫治疗和化疗联合治疗。
背 景
丝氨酸苏氨酸激酶（STK11，也称为肝激酶B1，LKB1）被认为是肿瘤抑制基因之一，其编码丝氨酸/苏氨酸11，激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），因此能够调节细胞对DNA损伤，肿瘤生长和能量代谢的反应。越来越多的研究报道，STK11变异与免疫治疗药物（包括抗程序性细胞死亡蛋白 1（抗 PD-1）及其配体（抗 PD-L1）药物）的原发性耐药性有关，非小细胞肺癌患者在没有敏感靶向突变的情况下，标准一线治疗中免疫联合或不联合化疗（在 PD-L1 表达 ≥ 50% 的情况下）。
SMARCB1也是一种位于染色体 22q11.2 的肿瘤抑制基因，在几乎所有身体正常组织的细胞核中表达 。SMARCB1 被认为是染色质重塑复合物 SWI/SNF 的核心亚基之一，SWI/SNF 是 ATP 依赖性染色质重塑复合物的一个亚家族，其功能是参与染色质重塑、染色质结构的动态修饰、将染色质从致密状态变为开放状态，从而控制基因表达和调节转录机制蛋白。SMARCB1 突变常见于鼻窦癌、胃肠道癌和胰腺癌类型中，但在肺癌中很少报道 。根据之前的文献，患有病理性 SMARCB1 突变的癌症患者无论使用常规治疗方案（包括化学疗法、放射疗法或手术）的预后更差 。
在此，本文报告了一例 STK11 缺失并伴随SMARCB1 缺陷的去分化肺癌患者的罕见病例，该病例对帕博利珠单抗联合铂类双药的新辅助治疗几乎完全缓解。随后，患者接受了根治性左肺上叶切除术，目前仍处于无病症状态。
病 例
一名 61 岁的中国男性于 2022 年 6 月 6日因胸闷和左胸轻微疼痛入院治疗约三个月的时间。患者否认有吸烟或酗酒史，也否认有任何其他病史或家族病史。2022年6月6日胸部CT显示左肺上叶有一个大的占位性病变（大小为8.8×5.1cm），纵隔封闭，表现为阻塞性肺炎，伴有左上叶静脉、动脉受累（图 1A）。胸部CT扫描还显示纵隔淋巴结多处肿大（图 1B)。根据腹部CT扫描和脑部MRI检查结果，未发现其他远处转移病变。患者随后接受了CT引导下经皮穿刺肺活检术，结果显示去分化癌最有可能起源于肺（图 2A) ，影像学检查结果和免疫组织化学结果呈现为：TTF-1（阴性）、NapsinA（阴性）、P40（阴性）、P63（阴性）、CK5/6（阴性）、CK（AE1/AE3）（阳性） 、Syn（阴性）、CgA（阴性）、CD56（阴性）、INI-1（阴性）、Ki-67 50%（阳性）、 PD-L1（阴性） 。此外，使用组织样本进行NGS检测结果显示：由于启动子丢失（突变丰度为 30.67%）导致STK11 缺失， 由于p.S67X*10.74%基因突变导致SMARCB1 缺陷，肿瘤突变负荷 (TMB) 为每兆碱基有6.85 个突变，PD-L1 肿瘤比例评分 (22C3) 小于 1%。据此，患者被诊断为去分化肺癌，左上肺静脉和动脉受累，纵隔淋巴结转移。根据AJCC第8版的标准，癌症分期为IIIB（cT4N2M0，技术上不可切除）。经过多学科团队（MDT，包括内科肿瘤学家、外科肿瘤学家、放射肿瘤学家和放射科医师）的讨论，根据患者给药期间的反应状态，采用化疗联合抗 PD-1 药物作为姑息治疗或新辅助治疗方案。必要时还应考虑在疾病控制后使用抗PD-1药物维持治疗。确切地说，在没有敏感靶向突变的晚期 NSCLC 患者中，化疗和免疫疗法的联合治疗已经被推荐为标准的选择方案。因此，患者开始服用帕博利珠单抗（第 1 天200 mg，每 21 天一次）卡铂/白蛋白结合型紫杉醇（第 1 天白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2、卡铂 AUC 5，每 21 天一次）作为初始治疗。经过三个周期的治疗，再次使用胸部 CT 扫描显示原发性病变和转移性纵隔淋巴结明显改善（图 1C、D)。再次使用脑部 MRI 和腹部 CT 扫描也未表明其他器官有任何进展性疾病。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1 版，疗效评估为部分缓解（PR）。通过上述影像学评估进行重新分期，降期为 cT2N2M0 (IIIA)。根据新的评估报告，患者于 2022 年 9 月 6 日接受了根治性左上肺叶切除术。手术的病理结果证实了去分化肺癌的诊断（图 2B)。 免疫组织化学结果与原始活检结果相似，并观察到免疫细胞浸润的证据。2022 年10 月 4日，患者在手术后 4 周改用帕博利珠单抗维持治疗。治疗期间观察到的唯一不良事件是，在联合方案的第一个周期暴露之后，患者出现中性粒细胞减少症。在本文手稿准备期间，患者继续接受帕博利珠单抗的单一疗法，并仍保持持续的无病状态。
图一：胸部 CT 扫描肺部原发性病变的变化（红色箭头）。(A, B) ， 2022 年6 月 6日。 (C, D)，2022 年 8 月 27日。
图二苏木精和伊红染色活检标本的组织学检测结果，2022 年 6 月 6日活检结果（A，×200）和 2022 年 9 月 6日手术病理检测结果（B，×400）。
讨 论
在文中我们展示了一例，携带STK11 缺失并伴随SMARCB1 缺陷突变的去分化非小细胞肺癌患者的病例，此病例通常被认为是难以治愈的。但患者使用帕博利珠单抗和铂类双药新辅助治疗，部分缓解显著。据了解，本病例是第一个报告携带STK11 缺失并伴随 SMARCB1 缺陷突变的病例。本病例的结果强调，包括STK11丢失或 SMARCB1 缺陷突变在内的生物标志物可能对PD-1阻断治疗的反应具有预测性。
据报道，约 30% 的非小细胞肺癌患者存在体细胞 STK11突变（尤其是在吸烟者中） 。此外，STK11 突变通常与KRAS和 KEAP1共突变，这导致了更差的预后 。最近，一项回顾性研究在包括丹娜-法伯癌症研究所、麻省总医院、纪念斯隆凯特琳癌症中心和 MD 安德森癌症中心在内的美国研究所进行。研究探讨STK11/KRAS/KEAP1 突变对免疫治疗疗效的预测作用。研究结果表明，STK11 和 KEAP1 突变与PFS显著恶化有关（STK11 风险比 (HR) = 2.04，P < 0.0001；KEAP1 HR = 2.05，P < 0.0001），并影响携带KRAS突变的肺腺癌患者免疫治疗OS结果（STK11 HR = 2.09，P < 0.0001；KEAP1 HR = 2.24，P < 0.0001） 。此外，另一项回顾性研究也得出了类似的结论。CLICaP 是一项回顾性研究，评估了来自美国和七个拉丁美洲国家的一组被诊断患有转移性 NSCLC 的西班牙裔患者，这些患者接受单独或联合使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 作为一线治疗。研究结果显示，携带 STK11 突变（STK11-突变 14.2 个月与 STK11-野生 27.0 个月相比（P = 0.0001））或 KEAP1突变的患者（KEAP1-突变 12.0 个月与KEAP1-野生 24.4 个月相比（P = 0.005)) OS明显较短。尽管潜在的机制仍未被发现，但根据相关文献， STK11突变已被提出可用于诱导 T 细胞衰竭和免疫抑制或“冷”肿瘤微环境 。然而，有研究报告称，即使在高 PD-L1 表达和高 TMB 的患者中，STK11 突变也可能与铂类双药联合免疫治疗的不良结果相关。 但在本案中，STK11突变型表现为STK11基因启动子缺失，可能导致STK11基因沉默表达，从而导致肿瘤抑制因子功能缺失。突变类型的差异可能是导致不同临床结果的潜在原因之一。此外，SMARCB1 p.S67X*10.74% 突变的缺失也可能是本病例预后良好的原因之一，其预后与前述最新的一项研究一致。
SMARCB1 缺陷型癌是最近在多个器官中发现的疾病，特别是在鼻窦癌中有报道。SMARCB1 缺陷突变在胸部肿瘤中有很少的报道。直到 2018 年，吉田等人才提报道了首例 SMARCB1 缺陷型胸膜鳞状细胞癌。在报道中，SMARCB1 缺陷型胸膜癌患者表现出对顺铂加吉西他滨治疗的原发性耐药，因此进展迅速，最终导致诊断后 10 个月的 OS。巧合的是，最近的另一例也报道了中国一名携带SMARCB1缺陷的肺癌患者，其特征是预后不良和化疗耐药，其中OS仅表现为5个月。然而，通过几个样本有限的研究表明，包括免疫检查点抑制剂在内的免疫疗法可能成为治疗SMARCB1 缺陷肿瘤的一种有希望的治疗策略，尤其是在肉瘤和鼻咽癌中。从机制上讲，SMARCB1缺乏有利于对多种内源性逆转录病毒元件(ERV)的抑制，导致双链RNA积聚，激活包括TLR3和MDA5在内的细胞质感受器，激活细胞自主的IFN-α 和 IFN-λ 的反应。此外，各种癌症类型中也观察到由ERV抑制驱动的抗癌先天免疫反应得到改善 ，并且与抗 PD-(L)1 治疗的反应相关。在本病例中，患者通过免疫疗法获得的良好结果也表明抗 PD-(L)1 治疗可能对携带 SMARCB1 缺陷的非小细胞肺癌患者有效。与已发表文献的结果相比较，我们推测 STK11 缺失的新突变（由于启动子丢失）可能对本案例与先前研究之间的不同结果起作用。STK11 缺失和SMARCB1 缺陷的共突变可能会抵消 SMARCB1 缺陷引起的侵袭性结果，从而导致化疗和抗 PD-1 抑制剂的敏感性。即便如此，仍然需要通过基础实验进一步研究潜在机制。此外，由于本病例报告的样本量有限，因此也需要在现实中使用更大的样本量来识别临床现象。
尽管大量文献表明 SKT11 突变的生物学合理性可能导致抗 PD-(L)1 疗法的原发性耐药，但这个问题远未得到解决。来自试验 KEYNOTE-042 的一项探索性分析显示，与铂类双药相比，无论 STK11 和 KEAP1 突变状态如何，帕博利珠单抗单药治疗都与 OS 改善相关。与此类似，我们报道了 SKT11 缺失与 SMARCB1 缺陷突变的共突变也可能受益于免疫疗法联合化疗。最近，一种 EZH2抑制剂tazemetostat（他泽司他）的增强剂已被FDA批准用于治疗 SMARCB1 缺陷的上皮样肉瘤，这是第一个用于 SWI/SNF 缺陷恶性肿瘤的分子靶向药物。然而，靶向药物对非小细胞肺癌患者的有效性尚未确定，需要进一步鉴定。因此，本文所采用的联合治疗方案，可为临床医师提供一些治疗思路。
在本报告中，我们展示了一例 STK11 缺失伴随 SMARCB1 缺陷突变的去分化非小细胞肺癌患者病例，该病例通常被认为是难以治疗的。但通过帕博利珠单抗和铂类双药新辅助治疗，部分缓解显著。病例强调，只有STK11缺失或SMARCB1缺陷突变可能不能用于筛选PD-(L)1免疫治疗检查点抑制剂或单独化疗的获益群体。此外，对STK11缺失和SMARCB1缺陷突变的认知有助于加强对有效的治疗方案的开发，并扩大我们对罕见基因突变的潜在机制和病理意义的理解。
参考文献：Chen J, Wang J. STK11 loss and SMARCB1 deficiency mutation in a dedifferentiated lung cancer patient present response to neo-adjuvant treatment with pembrolizumab and platinum doublet: A case report. Front Oncol. 2023 Jan 27;13:1088534. doi: 10.3389/fonc.2023.1088534. PMID: 36776287; PMCID: PMC9911826.