PTEN错构瘤综合征（PHTS）患者罹患癌症的终生累积风险为81%-90%。这些患者中约有90%具有可识别的口腔特征。得到诊断或许可以挽救这些患者的生命。本文首次报道了诊断为PHTS的一家，重点是口腔和牙周表现及治疗。所有三个孩子（一个儿子和两个女儿）从父亲那里遗传了相同的PTEN基因杂合变异。除巨头畸形外，所有患者均有牙龈增生。此外，还出现裂纹舌、高腭弓、丘疹和外毛根鞘瘤。父亲牙齿脱落严重。对牙龈增生和牙周袋进行了手术治疗。然而，牙龈增生多次复发。口腔临床医生应注意，口腔改变、巨头畸形、肿瘤和/或良性或恶性病变家族史是PHTS的重要特征。疑似PHTS的患者应转诊至其他医生，特别是遗传医师，进行进一步检查和诊断。这些患者的牙周问题似乎很难控制。可能需要积极和频繁的维持治疗来控制持续的炎症和牙龈增生。此外，需要全面监测口面部的良性或恶性变化。
背 景
PTEN错构瘤综合征（PHTS）是由抑癌基因磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）的胚系致病性变异引起的。PHTS包括Cowden综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、PTEN-related Proteus-like综合征和 PTEN-related Proteus综合征。PHTS的特征是多发性错构瘤和几种类型癌症的风险增加。据估计，罹患乳腺癌的终生累积风险为67%-85%，甲状腺癌为6%-38%，子宫内膜癌为19%-28%，结直肠癌为9%-32%，肾癌为2%-24%，黑色素瘤为0.6%。PHTS较为罕见，发生率约为1/200000。然而，存在漏诊的情况。
PTEN基因通过修复DNA，编程细胞凋亡（细胞死亡）、防止快速细胞生长和细胞分裂来调节细胞周期。PTEN胚系致病性变异会导致癌症风险增加。免疫失调（自身免疫和免疫缺陷）的风险也会增加。此外，PTEN调节代谢和胰岛素敏感性。PHTS以常染色体显性遗传方式遗传。然而，10%-48%的PTEN变异是新发的。
病例1
2020年1月，一名23岁女性，家庭牙医将其转诊至首席研究员/临床医生，进行牙周炎治疗。患者未报告显著病史。牙科病史包括龋齿较多、牙龈大量出血和牙龈肿大。正畸治疗曾因牙龈炎和牙龈增生无法控制而中断。口外和口内检查发现：牙弓完整，前牙开合，牙齿经过大量修复，口腔卫生中等至差，边缘性龈炎严重，探诊时大量出血，牙龈增生明显（图1）。影像学检查显示边缘骨丧失微小，但几颗牙齿牙根短（图2）。
图1 患者1口腔卫生中等，牙龈炎症，牙龈增生，牙釉质脱矿，前牙开合
图2 口腔全景片显示牙周支撑损失微小，前牙开合，牙根短，尤其是前牙
初步检查后，接受了口腔卫生指导，进行了三次牙周刮治和根面平整，每隔4周一次。炎症减轻，但牙龈增生几乎没有消退。对此进行手术治疗。1周后术后随访，愈合情况令人满意。然而，4周后下一次手术时，牙龈增生几乎完全复发。牙龈增生切除术牙龈组织病理检查结果为，“牙龈增生伴炎症，无恶性肿瘤迹象”（图3）。
图3（A）牙龈活检显示萎缩性口腔牙龈上皮和慢性炎性细胞密集浸润（原始放大倍数：2.5×）。（B）炎性细胞浸润以浆细胞为主。（C）免疫组化（用κ和λ轻链抗体进行双重免疫染色）显示浆细胞多克隆。用κ抗体（3，3′-二氨基联苯胺[DAB]，棕色染色）和λ（快速红色，红色染色）轻链（原始放大倍数B和C：40×）进行双重免疫染色。
此时，患者哥哥（患者2，见下文）被诊断为恶性脑肿瘤。转诊至遗传咨询，临床怀疑PHTS，检出可能致病性PTEN基因杂合变异（NM_000314.4），c.425G>C p（Arg142Pro），得到证实。
患者 1 随后进行了检测，发现携带相同的可能致病性PTEN变异。确诊PHTS后，识别了巨头畸形（61 cm），面部小丘疹，广泛的痤疮，疑似面部外毛根鞘瘤（毛囊良性肿瘤）（图4），高腭弓（图5）和裂纹舌（图6）。其他病例报道中也有裂纹舌的描述，但不清楚是否为该综合征的部分表现。
图4 小丘疹（直径1-2mm），痤疮，疑似面部外毛根鞘瘤（需通过活检确认）
图5 患者1高腭弓
图6 患者1裂纹舌
患者继续进行牙龈增生（包括复发）手术切除（图7）。家属进行了检测，发现患者哥哥（患者2）、父亲（患者3）和姐姐（患者4）均携带相同的PTEN变异。
图7 患者1治疗后1年牙龈增生复发
病例2
哥哥（28岁）被诊断为胶质母细胞瘤（4级，侵袭性），正在接受替莫唑胺（Temodal）和放疗联合治疗。由于临床怀疑PHTS，除了TP53外，最初的分子检测还包括PTEN Sanger测序和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）。如上所述，检出可能致病性PTEN杂合变异。由于不认为胶质母细胞瘤是PHTS相关癌症，还进行了NGS多基因检测，包括中枢和周围神经系统肿瘤相关基因（APC，LZTR1，MLH1，MSH2，MSH6，NF1，NF2，PMS2，PTCH1，PTEN，SMARCB1，SMARCE1，SUFU，TP53和VHL）以及乳腺癌相关基因BRCA1和BRCA2。除了已知的PTEN c.425G>C变异外，没有检测到其他（可能）致病性变异。
患者2既往发生单侧视网膜脱离。接受了正畸治疗，戴着钢丝保持器。口外检查显示巨头畸形（68 cm）。口内检查显示轻度高腭弓，无黏膜改变。所有牙齿经过大量修复，牙釉质损伤广泛，前牙开合，口腔卫生差，牙龈炎严重，牙龈增生明显。牙周附着丧失微小。
由于正在对脑肿瘤进行积极治疗，建议只进行非手术牙周治疗。非手术治疗减轻了炎症，但没有控制牙龈增生。
病例3
父亲（62岁）正在使用药物治疗高血压（血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）氯沙坦，辛伐他汀，阿司匹林75mg，阿米替林，Urizia和曲马多）。从15岁开始，每天抽20支烟。没有癌症史，然而，其母亲患有结直肠癌，父系二、三级亲属中有几人患有不同的癌症。口外检查显示巨头畸形（66 cm）和疑似面部外毛根鞘瘤。口内检查显示裂纹舌（图8），下唇有两个小丘疹（直径2-3 mm）（图9），轻度高腭弓和裂纹舌（图8）。由于牙周病，牙齿脱落明显，上颌全口义齿，下颌仅剩九颗牙齿，口腔卫生差，牙龈炎严重，牙龈增生明显。牙周袋深度为4-7 mm，剩余牙齿牙周附着丧失明显。
图8 患者3裂纹舌
图9 患者3下唇两个丘疹（直径2-3 mm）和牙龈增生
最初拒绝牙周治疗，然而，最近要求进行牙周治疗，并已开始。
病例4
姐姐（24岁）没有显著病史。口外检查显示巨头畸形（62 cm）和广泛的面部痤疮。口内检查显示轻度高腭弓，未发现黏膜改变。口内检查显示前牙开合，所有牙齿都在。牙齿经过大量修复，牙釉质普遍受损。口腔卫生为中等至差，边缘性龈炎严重，牙龈增生明显。
最初的牙周治疗包括三次牙周刮治和根面平整以及口腔卫生指导，每隔4周一次，随后进行手术，主要是牙龈切除术。在同一区域重复多次手术，来控制牙龈增生复发。
讨 论
一项临床研究描述了钙通道阻滞剂（CCB）诱导的牙龈增生。关于这些患者的外观和治疗反应的临床描述似乎与本文患者几乎相同。对使用环孢素A的患者的研究显示，牙龈增生患者的牙龈组织中PTEN水平较低。这提示在药物诱导的牙龈增生患者中，PTEN促使细胞增殖和细胞死亡之间的不平衡。是仅环孢素A还是所有药物诱导的增生都是这种情况，尚不明确。然而，这可能提示，难以区分的临床疾病存在共同的病因。研究显示，CCB诱导的牙龈增生患者牙齿脱落较多，在牙周治疗和植牙方面的花费更高。PHTS患者也可能如此。
患者1及其哥哥姐姐都有前牙开合和牙釉质/牙本质缺陷。这些缺陷的病因尚不明确。牙釉质脱矿明显，可能是由于局部或遗传因素（釉质发育不全）造成的。目前尚不清楚牙齿开合和矿化缺陷是该家族特有的还是综合征的部分表现。
这些患者的主要临床特征是持续的牙龈增生。其他特征包括裂纹舌、高腭弓，以及一例患者有黏膜丘疹。当同时发现这些特征和巨头畸形时，临床医生应考虑PHTS的可能性。
参考文献：
Fardal Ø, Nevland K, Johannessen AC, Vetti HH. The PTEN hamartoma tumor syndrome: how oral clinicians may save lives. Clin Adv Periodontics. 2022 Mar 30. doi: 10.1002/cap.10196. Epub ahead of print. PMID: 35352876.