本文报道了一例Cowden综合征相关乳腺癌患者对标准化疗耐药。PTEN蛋白失活导致的PI3K/Akt/mTOR通路改变可能与化疗耐药相关，可作为PTEN相关癌症的治疗靶点。
背 景
遗传性乳腺癌占所有乳腺癌的5-10%，最常由BRCA1/BRCA2基因突变导致。此外，一些致病性变异如TP53、PTEN、CDH1、PALB2、ATM和CHEK2也与罹患乳腺癌和其他癌症的风险增加有关。近年来，遗传性疾病的鉴定对患者管理和基于风险的监测变得越来越重要。
Cowden综合征是一种罕见的常染色体显性综合征，主要由位于染色体10q23上的PTEN抑癌基因胚系突变引起。到目前为止，已经发现了数百个PTEN突变，研究表明PTEN蛋白失活会导致Akt磷酸化不受抑制，从而导致负责肿瘤生存、增殖和凋亡的mTOR通路失调。
Cowden综合征的特点是多发性错构瘤，罹患乳腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤和子宫内膜癌的风险增加。多种乳腺疾病可能与Cowden综合征相关，包括良性肿瘤、癌症和肉瘤。鉴于罹患乳腺癌的终生风险约为85%，NCCN将乳腺癌，与Lhermitte-Duclos病（又称小脑发育不良性神经节细胞瘤）、甲状腺癌和巨头畸形一起，作为Cowden综合征的主要诊断标准。
根据最近的文献回顾，大多数与Cowden综合征相关的乳腺癌雌激素受体（ER）阳性，通常生长缓慢，临床病程良好。另一方面，有研究表明，Cowden综合征患者与普通人群的乳腺癌在组织病理学特征和临床病程方面没有明显差异。
本文描述了一例35岁女性，患有Cowden综合征相关的三阴性（TN）乳腺癌，携带PTEN基因胚系致病性变异，标准化疗治疗失败。
病 例
一位35岁的女性患者因右侧乳腺癌来我院就诊。两个月前，患者发现了乳腺肿块，在另一家医院被诊断为浸润性导管癌。进行了穿刺活检，组织病理学检查显示ER、孕酮受体（PR）和人类表皮生长因子受体（HER2）均为阴性。Ki-67标记指数大于90%（图1）。组织学分级3级。乳腺X线显示右乳有一个模糊的高密度肿块，超声检查显示右乳上缘有一个不规则的低回声肿块，大小为39×20×18 mm（图2）。PET-CT显示右乳和腋窝淋巴结摄取异常。无明显远处转移，但左侧小脑半球摄取异常（图3a）。脑部MRI T2加权像显示相应病灶呈条纹状高信号，表现为“虎纹”征（图3b）。神经外科诊断为Lhermitte-Duclos病（又称小脑发育不良性神经节细胞瘤）。患者还有哮喘和精神分裂症。患者母亲在57岁时死于子宫内膜癌。除此之外，没有其他癌症家族史。根据脑部MRI检查结果，怀疑Cowden综合征。随后，患者进行了遗传咨询，做了基因检测，显示PTEN基因胚系变异，8号外显子c.823_840del.18（p. 275_280del.）。
图1. 治疗前右乳病灶穿刺活检样本病理检查
图2. (a) 乳腺X线显示右乳有一个模糊的高密度肿块；(b) 超声检查显示右乳有一个不规则的低回声肿块
图3. (a) PET-CT显示左侧小脑半球SUV max=17.8的异常摄取；(b) MRI T2加权像显示条纹状高信号，表现为“虎纹”征（红色箭头）
根据上述检查结果，该患者被诊断为cT2N1M0 IIB期TN乳腺癌（ER、PR和HER表达阴性），接受了新辅助化疗。进行了4个疗程的艾立布林（1.4 mg/m2）和环磷酰胺（600 mg/m2）治疗，这是一项医生发起的临床试验，随后又进行了1个疗程的阿霉素（60 mg/m2）和环磷酰胺（600 mg/m2）治疗。经过这些治疗，肿瘤增大到50 mm，评估为疾病进展。患者随后接受了右乳切除术和腋窝淋巴结清扫术。术后病理检查显示浸润性导管癌，组织学分级为3级，pT3（51 mm）N3a（10/29）M0 IIIC期。ER、PR和HER2均为阴性，Ki-67标记指数为90%（图4）。手术后，入组CREATE-X试验，患者接受了7个疗程的卡培他滨辅助治疗（1800 mg×2/天）。7个疗程后，患者出现呼吸困难，导致多处肺转移和癌性淋巴管炎。术后9个月，患者被诊断为乳腺癌复发。
图4. 化疗后右乳病灶术后病理检查
使用贝伐珠单抗（10 mg/kg）联合紫杉醇（90 mg/m2）化疗作为复发后的一线治疗方案。然而，经过1个疗程的治疗，胸腔积液增多，肺部肿瘤增大（图5）。随后使用吉西他滨（1250 mg/m2）作为二线治疗方案，但肿瘤进展迅速，没有取得疗效。患者复发约3个月后死于乳腺癌。
图5. (a) 复发时增强CT显示胸腔积液；(b) 1个疗程的紫杉醇和贝伐珠单抗治疗后，胸腔积液增多，肺部肿瘤增大
讨 论
本文描述了一例Cowden综合征相关侵袭性TN乳腺癌患者，标准化疗治疗失败，疾病进展，快速死亡。Cowden综合征较罕见，发病率约为1/200000，但由于诊断困难，实际发病率可能更高。基因检测的广泛应用能够增加其诊断几率，因此有必要进一步研究这种罕见疾病。
最早于1995年描述了Cowden综合征的诊断标准，经过多年的修改和更新，形成了目前的诊断标准。NCCN目前将乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胃肠道错构瘤、Lhermitte-Duclos病（成人）、巨头畸形、龟头黄斑色素沉着和多发性皮肤黏膜病变作为主要标准（表1）。次要标准包括10项，如结肠癌和肾细胞癌。符合这些诊断标准的患者中，大约80%携带胚系PTEN突变。没有Cowden综合征家族史的患者符合以下条件之一，就被诊断为PTEN错构瘤综合征：3个或3个以上主要标准（必须包括巨头畸形、Lhermitte-Duclos病或胃肠道错构瘤），或2个主要和3个次要标准。
表1. 修订的PTEN错构瘤综合征临床诊断标准
在本病例中，患者并不严格符合临床诊断标准。我们怀疑Cowden综合征是因为发现了Lhermitte-Duclos病，尽管该患者家族没有多例癌症史，也没有与PTEN突变相关的表现，如巨头畸形或皮肤粘膜病变。由于新型PTEN胚系突变发生频率很高，癌症家族史通常不明确。风险评估和遗传咨询后，患者最终决定进行基因检测。如果乳腺癌患者有巨头畸形，与PTEN突变相关的特征之一，临床医生需要怀疑Cowden综合征的可能性。
Lhermitte-Duclos病是一种罕见的、生长缓慢的错构瘤，似乎与PTEN突变密切相关，被列为诊断Cowden综合征的主要标准。Lhermitte-Duclos病患者携带PTEN突变的比例高达80%。本文患者没有其他颅内病变，但Dhamija等人表明，如果发现其他神经影像异常，如脑膜瘤、静脉异常和海绵状畸形，临床上需要怀疑Cowden综合征的可能性。
通过基因检测，发现患者PTEN基因8号外显子有18个碱基长度的缺失。研究表明，超过80%的Cowden综合征患者携带胚系PTEN致病性变异，尽管突变类型与肿瘤类型之间没有相关性。这些变异包括错义、无义、剪接位点变异、小缺失、插入和大缺失。大多数PTEN致病性变异似乎是独特的，但一些变异已被多次报道，如c.388C>T、c697C>T和c1003C>T。PTEN胚系突变谱很广，尽管三分之二的突变发生在5、7、8号外显子。PTEN基因缺失，如本病例，比单碱基对变异少见。根据公布的数据，我们仅发现3个PTEN基因8号外显子缺失变异。PTEN（5号外显子）核心催化基序变异通常会使泛磷酸酶失活。目前尚不明确8号外显子的一些缺失在多大程度上促进了脂质磷酸酶活性，导致PI3K/Akt/mTOR信号转导增强。
研究表明，Cowden综合征相关乳腺癌通常ER阳性，生长缓慢，临床病程良好。然而，本病例为TN亚型，预后比其他亚型差。大多数标准化疗，包括含蒽环类和紫杉类药物的方案，都治疗失败，肿瘤生长。少数TN患者从此类治疗方案中获益，但很多TN患者获益较小，预后不良。除了TN乳腺癌具有侵袭性外，预后不良可能是由于PTEN功能丧失导致PI3K/Akt/mTOR通路激活所致。PI3K/Akt通路是控制细胞存活、迁移、增殖和细胞周期进展的关键通路之一，PTEN通过将PIP3去磷酸化为PIP2来发挥抑癌作用。PI3K导致Akt磷酸化，PTEN可拮抗其作用。PI3K/Akt/mTOR通路的改变与化疗耐药相关，可作为PTEN相关癌症的靶点，有研究探索了靶向PI3K通路的治疗方案。西罗莫司是一种mTOR抑制剂，已用于II期临床试验（NCT00971789）PTEN错构瘤综合征治疗，发现了在减弱mTOR信号转导方面的治疗效果和症状改善的证据。此外，PTEN信号通路的上游成分，如PI3K和Akt，有望作为PTEN相关癌症治疗的靶点。在携带PTEN变异的晚期子宫内膜癌患者中，samotolisib，一种PI3K/mTOR双靶点抑制剂，展现出一定的单药疗效。目前，全球范围内有几项PI3K/Akt抑制剂相关研究正在进行。
本文报道了一例罕见的Cowden综合征相关乳腺癌病例。Cowden综合征相关TN乳腺癌的疾病进展相对较快。Cowden综合征较为罕见，相比其他家族性癌症如遗传性乳腺癌和卵巢癌，人们对其了解仍然较少。需要研究该疾病的形态学和生物学特征，以实现精准治疗，克服耐药。
参考文献：
Sueta A, Takeno M, Goto-Yamaguchi L, Tomiguchi M, Inao T, Yamamoto-Ibusuki M, Yamamoto Y. A progressive and refractory case of breast cancer with Cowden syndrome. World J Surg Oncol. 2022 Sep 3;20(1):279. doi: 10.1186/s12957-022-02745-5. PMID: 36057718; PMCID: PMC9440557.