子宫颈胃型腺癌（GEA）是一种罕见的宫颈癌类型，与人乳头瘤病毒（HPV）感染无关。本回顾性研究获取了纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）2002年6月1日至2019年7月1日期间诊断为GEA患者的临床和人口统计学信息，进行了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）Kaplan-Meier分析及NGS亚组分析。纳入了70例GEA患者，43例在我中心进行了初次治疗，其中4例（9%）接受了手术，15例（35%）接受了手术+辅助治疗，10例（23%）接受了根治性同步放化疗（CCRT），7例（16%）接受了化疗，3例（7%）接受了新辅助CCRT+子宫切除术±化疗。三分之一（n=14）的患者疾病进展，其中86%（n=12）先前接受了CCRT。I期GEA患者的中位PFS和OS分别为107个月（95% CI 14.8–199.2个月）和111个月（95% CI 17–205.1个月），而II–IV期患者为17个月（95% CI 5.6–28.4个月）和33个月（95% CI 28.2–37.8个月）。NGS显示，4例患者（14%）携带ERBB2变异，其中2例接受了曲妥珠单抗治疗。GEA是一种侵袭性宫颈癌，诊断为II期及以上的患者PFS和OS较短。需要进一步探索这种罕见亚型的最佳治疗方案。
研究背景
宫颈癌每年全球发病人数约为570000。在过去二十年中，非HPV相关宫颈腺癌在新诊断病例中占比越来越高，部分原因可能是筛查的普及和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种的增加。目前，浸润性腺癌占新确诊宫颈癌的25%，而子宫颈胃型腺癌（GEA）占新确诊宫颈腺癌的10%。
GEA是宫颈腺癌的一种罕见组织学亚型，与HPV感染无关。GEA的形态学特征是肿瘤细胞胞界清晰，胞质丰富，呈淡嗜酸性，在形态学上与胰腺-胆道腺癌相似。GEA组织学异质性较大，表现为从异型性较小的微偏腺癌（MDA）到异型性较大改变。MDA是一种分化良好的GEA，与正常组织几乎无法区分，这使得细胞学甚至活检诊断具有挑战性。细胞学筛查MDA检出率有限。此外，很多GEA表现为子宫颈管深部大的浸润性肿块，宫颈刮片检查发现不了。由于诊断GEA具有挑战性，超过50%的患者确诊时为II期及以上。这可能是由于肿瘤生物学行为，以及常规筛查方法容易漏检。与相同分期的普通宫颈腺癌（UEA）患者相比，GEA患者的总生存期（OS）和疾病特异性生存期较短。
2020年WHO女性生殖系统肿瘤分类将GEA列为宫颈腺癌的一种特殊组织学亚型。由于GEA最近才被确定为一种特殊亚型，且相对罕见，临床上该如何诊治尚不明确。宫颈癌治疗方案主要涉及HPV相关疾病，目前尚不清楚GEA患者能否从这些方案中获得相同的临床益处。因此，本研究旨在总结我中心GEA相关病例临床结果，以及分析临床靶向NGS基因检测结果。
研究结果
临床和人口统计学特征
纳入了70例GEA患者。人口统计学和肿瘤特征见表1。GEA中位确诊年龄为51岁（27-83岁），76%的患者（n=53）为白人，少数患者（31%）为I期。值得注意的是，19%的患者（n=13）最终病理检查显示卵巢转移。27例最初诊断为早期的患者接受了手术（包括卵巢切除术），其中4例患者最终病理检查显示卵巢转移（15%）。在这27例患者中，19例进行了术中盆腔淋巴结评估，其中4例盆腔淋巴结阳性（21%）（表1）。
表1. GEA患者（n=70）人口统计学和肿瘤特征
MSK初治GEA患者治疗方案
43例患者（61.4%）在MSK接受了初次治疗。患者疾病分期不同，治疗方案不同（表2）。
表2. MSK初治GEA患者（n=43）治疗方案
I期患者治疗方案
16例（37%）患者为I期。1例患者只接受了CCRT，其余所有患者均接受了手术切除。大多数患者（n=10）接受了手术+CCRT，其中2例接受了筋膜外子宫切除术，8例接受了根治性子宫切除术。4例患者只接受了手术治疗，其中1例接受了单纯子宫切除术，3例接受了根治性子宫切除术。剩下1例患者接受了根治性子宫切除术+辅助CCRT+4个周期的卡铂和紫杉醇全身治疗。
II期患者治疗方案
10例患者（23%）为II期，其中7例接受了CCRT治疗。在这7例患者中，3例仅接受了CCRT作为主要治疗：2例有宫旁受累，手术推迟；另1例在接受CCRT之前进行了环形电切术+盆腔淋巴结清扫+卵巢移位术。1例患者接受了根治性CCRT+卡铂和紫杉醇全身治疗；1例接受了手术+辅助CCRT+4个周期的卡铂和紫杉醇全身治疗。2例患者接受了新辅助CCRT（顺铂40mg/m2同步外照射放疗（EBRT））+根治性子宫切除术+4个周期的卡铂和紫杉醇辅助治疗。其中1例患者MSK-IMPACT基因检测显示ERBB2热点突变，接受了曲妥珠单抗（6 mg/kg）同步化疗（卡铂和紫杉醇）+曲妥珠单抗维持治疗。
在3例未接受CCRT的患者中，1例最初诊断为早期子宫内膜癌，接受了筋膜外子宫切除术，病理检查显示GEA，接受了卡铂和紫杉醇辅助化疗。2例患者被推荐进行CCRT，但失访。
III期患者治疗方案
7例患者（16%）为III期，其中3例仅接受了CCRT治疗，1例接受了CCRT+辅助化疗。2例患者接受了根治性子宫切除术+CCRT±全身化疗。1例患者免疫组化（IHC）显示HER2表达阳性，MSK-IMPACT显示ERBB2扩增，接受了新辅助CCRT+根治性子宫切除术+卡铂、紫杉醇和曲妥珠单抗辅助治疗+曲妥珠单抗维持治疗。
IV期患者治疗方案
10例患者（23%）为IV期。大多数（7例）患者接受了含铂双药全身治疗（表2），其中3例患者还接受了贝伐珠单抗治疗。1例患者接受了CCRT+4个周期的卡铂和紫杉醇治疗。1例患者接受了姑息性子宫切除术，出现大肠梗阻。1例患者被推荐进行全身治疗，失访。
生存结局
该队列（MSK初治GEA患者）的中位随访时间为31个月（范围1-135个月）。中位PFS和OS分别为25个月（95% CI 9.5-40.5个月）和44个月（95% CI 30.5-57.5个月）（图1）。I期GEA患者的中位PFS为107个月（95% CI 14.8–199.2），而II–IV期为17个月（95% CI 5.6–28.4；p=0.011）（图2）。I期GEA患者的中位OS为111个月（95% CI 17-205.1），而II期–IV期为33个月（95% CI 28.2-37.8）（p=0.007）。按分期（图3），I期中位PFS为107个月（95% CI 14.8-199.2），II期为25个月（95% CI 14.7-35.3），III期为35个月（95% CI NE–NE），IV期为5个月（95% CI 3.5-6.5）（p<0.001）。I期的中位OS为111个月（95% CI 17-205），II期为33个月（95% CI 29.4-36.6），III期未达到，IV期为9个月（95% CI 5.9-12.1）（p<0.001；图3）。I期 vs. II期的死亡风险比为0.091（95% CI 0.029–0.292），I期 vs. III期为0.205（95% CI 0.069–0.608），I期 vs. IV期为0.191（95% CI 0.039–0.936）。
图1. MSK GEA患者 (A) PFS; (B) OS
图2. I期 vs. II–IV期GEA患者 (A) PFS; (B) OS
图3. 不同分期GEA患者 (A) PFS; (B) OS
复发患者治疗方案
43例患者中有14例（33%）在初次治疗后复发；6例患者（43%）阴道顶端（n=4）或宫颈复发（n=2），7例患者（50%）出现腹膜多发病灶，1例患者卵巢复发。大多数患者（n=8，57%）复发后接受了全身治疗，其中5例患者接受了铂、紫杉烷化疗±贝伐珠单抗治疗。
14例复发患者中，有12例（86%）先前接受了CCRT作为一线治疗。在接受根治性盆腔放疗后复发的患者中，大多数患者出现盆腔局部复发（n=9，75%），其中6例患者阴道顶端和/或宫颈复发。大多数患者在一线治疗完成后一年（n=5，36%）或两年（n=10，71%）内复发。
基因变异图谱
本研究纳入的70例患者中，28例患者使用MSK-IMPACT进行了肿瘤和正常组织配对NGS检测（410或468个癌症相关基因），包括原发性（n=17）和转移性（n=10）患者。1例样本由于肿瘤纯度低被排除。TP53（n=20，74%）、KRAS（n=8，30%）、CDKN2A/B（n=6，22%）、STK11、ERBB2、ARID1A、ERBB3、SMAD4和PIK3CA（n各=4，15%；图4A）致病性变异频率较高。4例ERBB2变异的GEAs中，3例携带热点突变（p.S310F、p.R678Q和p.G776V），1例扩增（图4A）。原发性和复发性GEA的肿瘤突变负荷相似（图4B），通常较低（中位3个突变/Mb）。
图4. (A) GEA患者癌症相关基因高频体细胞突变和拷贝数变异; (B) 原发性和复发性GEA肿瘤突变负荷
2例患者在分子检测后接受了曲妥珠单抗治疗。1例患者免疫组化显示HER2过表达，MSK-IMPACT显示ERBB2扩增，该患者FIGO 2018分期为IIIC1期，接受了新辅助CCRT治疗+手术切除+4个周期的铂/紫杉烷和曲妥珠单抗辅助治疗。此外，还接受了3个周期的曲妥珠单抗治疗，转到其他中心就诊之前没有任何疾病迹象。另1例患者MSK-IMPACT检出ERBB2 S310F热点突变，分期为IIA2期，接受了新辅助CCRT+手术+4个周期的铂、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗。该患者仍在接受曲妥珠单抗维持治疗，随访15个月期间没有任何疾病迹象。还有1例患者NGS检出PIK3CA突变，二次复发后参加了PI3K抑制剂临床试验。值得注意的是，所有STK11变异均为体细胞变异。
讨 论
GEA是一种侵袭性宫颈癌，确诊时分期为I期以上的患者生存期较短。本研究中，大多数患者诊断为II期或以上。本研究患者的5年OS率与另一项回顾性研究相似，该研究中所有分期GEA患者的5年OS率显著低于UEA（42% vs. 91%，p<0.0001），即便是I期疾病患者（62% vs. 96%，p=0.0003）也是如此。
本研究数据还证实，与UEA相比，GEA患者确诊时年龄更大，分期更高。Stolnicu等人的研究中，GEA中位确诊年龄为55岁，本研究人群为51岁，与其相似。本研究中，只有37%的患者确诊时为I期，与Karamurzin等人报道的41%的患者为I期相似，而UEA患者89%确诊时为I期。晚期确诊可能反映了细胞学鉴定GEA具有挑战性，以及仅通过高危HPV检测会完全错过GEA。
GEA可能发生卵巢、腹膜表面和腹腔内器官转移。本研究中，19%（n=13）的患者确诊时存在卵巢转移。此外，15%（n=4/27）的患者最终病理检查发现卵巢转移，尽管最初诊断为早期。Karamurzin等人报告卵巢转移率为35%，在接受手术治疗的患者中，39%的患者手术时至少有一个转移部位。其他研究证实GEA卵巢转移率高于UEA。Lu等人描述了GEA患者卵巢转移率为25.5%，而一项最近的荟萃分析显示只有3.61%的UEA患者发生卵巢转移。宫颈腺癌患者卵巢转移率高于宫颈鳞癌患者（5.31% vs. 0.79%，p<0.01）。宫颈癌发生卵巢转移与PFS和OS较短相关。因此，NCCN指南不推荐GEA进行保留卵巢及保留生育功能手术。此外，在2018年FIGO宫颈癌分期中，没有特别指出卵巢转移。鉴于GEA独特的扩散方式，可能需要修改分期指南，以更好地指导治疗。
在复发患者中（33%），大多数是盆腔局部复发。本研究患者的复发率与先前研究中40%一致，其中50-60%为盆腔复发，大多数发生在一线治疗完成后的第一年。局部复发患者的治疗具有挑战性，因为GEA对放疗的敏感性可能较低。Nishio等人的一项回顾性研究表明，GEA患者放疗应答率低于UEA患者（50% vs. 81.8%，p<0.0001）。GEA对化疗的敏感性也可能低于HPV相关癌症。一项II期研究显示，在接受卡铂和多西他赛新辅助化疗的初治患者中，GEA的病理缓解率显著低于UEA，生存状况也更差。目前尚无关于化疗在晚期或复发GEA中疗效的系统研究，需要进一步研究以改善这类罕见肿瘤的治疗。鉴于化疗和放疗疗效有限，识别潜在的分子靶点可能为这些患者带来潜在的治疗放来。
本研究的GEA基因图谱与既往研究一致。与我们团队先前的发现一致，细胞周期基因变异，包括TP53和CDKN2A，以及KRAS热点突变最常见。高达10%的GEA与Peutz-Jeghers综合征（又称黑斑息肉综合征）相关，由位于染色体19p13.3的STK11基因胚系突变引起。尽管本研究中没有患者存在胚系STK11突变，但强烈推荐GEA患者进行胚系突变检测。
有患者存在ERBB2和PIK3CA变异，或可作为潜在靶点。在两项研究中，双色原位杂交和免疫组化显示约5-15%的GEA存在HER2扩增。本研究中，2例ERBB2变异的GEA患者接受了抗HER2抗体曲妥珠单抗治疗，临床获益显著，与其他HER2阳性癌症（如子宫内膜癌、乳腺癌和胃癌）疗效数据一致。此外，3例患者检出热点HER2突变，或可与非小细胞肺癌一样，进行抗体-药物偶联物等靶向治疗，这可能为这一小部分GEA患者提供新的治疗方案，应进行相关前瞻性研究进一步探索。最后，针对KRAS变异，可使用sotorasib和其他KRAS p.G12C抑制剂进行靶向治疗；虽然在该队列中未发现KRAS p.G12C变异，但这可能带来治疗机会。
GEA的组织学和驱动基因变异特征与胰腺-胆道肿瘤相似，KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A变异发生率较高。GEA也与胃肠型腺癌相似，均存在KMT2D、ERBB3和RNF43基因变异，这些基因变异与预后不良相关。鉴于这些相似性，应考虑前瞻性评估胃肠道肿瘤治疗方案，如含有5-氟尿嘧啶的治疗方案在初治或复发GEA中的疗效。
最后，GEA中的基因变异在其他实体瘤类型中得到了较多研究，可能代表预后或预测性生物标志物。例如，GEA与体细胞和胚系STK11突变相关；在非小细胞肺癌中，与野生型相比，这些突变与OS较短相关，与仅STK11相比，STK11和KRAS共突变与预后显著较差相关。需要进行更大规模的前瞻性研究，来评估特定基因变异的存在是否与GEA预后相关。
本研究的主要局限为这是单中心回顾性系列。此外，本研究患者在2002年至2019年间就诊，在此期间，宫颈癌的治疗方案有所变化，本研究可能受此影响，治疗方案表现出异质性。
与UEA相比，GEA确诊时通常为晚期，预后通常较差。GEA预后不良也可能与GEA卵巢转移率高有关。随着HPV疫苗的广泛接种，未来GEA可能在新诊断的宫颈癌中占更大比例。GEA与胃肠道恶性肿瘤的基因变异和组织学特征相似，需要进一步探索GEA最佳治疗方案，包括手术vs.放疗，以及最有效的全身治疗方案。强烈推荐GEA患者进行NGS检测，评估是否存在ERBB2扩增或其他可靶向治疗的基因变异，或许可以带来新的治疗选择。最后，分类列出该罕见肿瘤亚型可能有助于制定更好的诊疗指南。
参考文献：
Ehmann S, Sassine D, Straubhar AM, Praiss AM, Aghajanian C, Alektiar KM, Broach V, Cadoo KA, Jewell EL, Boroujeni AM, Kyi C, Leitao MM, Mueller JJ, Murali R, Bhaloo SI, O'Cearbhaill RE, Park KJ, Sonoda Y, Weigelt B, Zamarin D, Abu-Rustum N, Friedman CF. Gastric-type adenocarcinoma of the cervix: Clinical outcomes and genomic drivers. Gynecol Oncol. 2022 Dec;167(3):458-466. doi: 10.1016/j.ygyno.2022.10.003. Epub 2022 Oct 15. PMID: 36253302.