乳腺癌易感基因2（BRCA2）的突变增加了患乳腺癌，卵巢癌和其他癌症的风险。奥拉帕利是一种口服PARP抑制剂（PARPi），通常用于治疗携带BRCA突变肿瘤患者，尤其是乳腺癌和卵巢癌患者。程序性细胞死亡受体-1（PD-1）抑制剂通过破坏肿瘤免疫微环境中受体与配体之间的相互作用，使T细胞能够识别和攻击癌细胞。其彻底改变了肺癌和许多其他癌症的治疗方法。本文报告了一例携带BRCA2突变的晚期肺鳞癌患者，其接受了铂类药物为基础的化疗联合紫杉醇治疗。7个月后，疾病进展。通过外周血NGS检测到BRCA2突变。奥拉帕利联合信迪利单抗治疗2个月后，患者获得部分缓解，无进展生存期（PFS）持续6个月，但患者出现免疫性肾损伤。本报告证明了PARPi治疗肺鳞癌患者具有良好疗效，增加了治疗携带BRCA2突变的非小细胞肺癌患者的临床数据。提醒靶向联合免疫治疗可能仍然存在一些问题，需进一步研究来证明其可行性。
背 景
BRCA肿瘤抑制基因家族由BRCA1和BRCA2组成，通过编码参与脱氧核糖核酸（DNA）同源重组和修复机制的蛋白质来保持基因组稳定性。BRCA2突变增加了几种癌症的风险，包括女性的乳腺癌和卵巢癌以及男性的前列腺癌。此外，还发现包括BRCA2在内的同源重组（HR）修复基因可能与肺癌的发生有关。DNA双链损伤修复依赖于HR和非同源末端链接（NHEJ）修复重组通路，BRCA2在HR通路中起重要作用。PARPi可以阻断PARP对单链DNA的修复，并在复制过程中引起双链NDA断裂。BRCA2突变的癌细胞无法通过HR通路修复双链DNA，最终死亡。临床试验表明，PARPi奥拉帕利对乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等实体瘤患者均有较好疗效，但仍缺乏足够的证据支持其用于肺鳞癌患者的治疗。本文展示了1例肺鳞癌患者的病例，其之前使用双药化疗后，疾病进展。通过外周血NGS检测到BRCA2突变，使用PARPi（奥拉帕利）联合PD-1抑制剂治疗后，PFS持续6个月。这表明可以选择使用奥拉帕利靶向治疗携带BRCA2突变的非小细胞肺癌患者，尤其是肺鳞癌患者。
病 例
一名83岁男性患者，无高血压、慢性阻塞性肺疾病或恶性肿瘤家族史。患者吸烟40年，吸烟指数为20包年。患者在陆军军医大学第一附属医院进行体格检查，胸部CT扫描显示左侧肺门占位约5.9x3.6cm，左肺阻塞性肺不张及少量胸腔积液。进一步的纤维支气管镜检查显示，左侧主支气管被新生物阻塞，其表面渗出血液。活检显示肺鳞癌（图1A）。免疫组织化学检测显示P40（+），CK56（-），ki67>25%，TTF-1（-）（图1B-F）。经1个周期的灌注化疗（奈达铂40mg支气管动脉输注给药）和紫杉醇全身静脉给药联合治疗后，患者因无法耐受恶心、呕吐不良反应而停止化疗。7个月后患者出现咯血，每日约10-20mL，胸部CT扫描显示纵隔左偏、左肺实变伴肺不张，左肺门软组织肿块，大小约8.1x4.6cm，左侧主支气管堵塞，左颈根部淋巴结和纵隔淋巴结肿大。头颅MRI、全身骨显像、全腹增强CT均未发现明显转移性灶。疾病的进展（临床分期，cT4N3M1a，IVA期）。随后，通过外周血NGS检测显示BRCA2外显子15 G25085突变，肿瘤突变负荷TMB为5.98 mutations/Mb。根据基因检测结果，患者使用PARPi奥拉帕利（300mg，每日2次）和PD-1抑制剂信迪利单抗联合治疗。1周后，患者咯血停止。复查胸部CT显示，左肺门肿块明显缩小，直径约4.5cm。在使用奥拉帕利2个月和2次PD-1抑制剂免疫治疗后，左肺复张，胸腔积液被吸收。此时患者出现新发症状，眼睑浮肿，尿量减少，全身无力。对常见血清学指标进行进一步检测，发现血肌酐从疾病开始时的正常值升高至163.90μmol/L。同时，尿沉渣镜检显示尿蛋白（+），无管型。血常规、肝功能、炎症指标、肿瘤指标正常，自身抗体阴性。经过多学科团队讨论，考虑到免疫检查点抑制剂导致的肾脏损伤（2级）并根据中国临床肿瘤学会（CSCO）2022推荐标准，停用PD-1抑制剂。停用PD-1抑制剂一个月后，血清酐水平恢复正常。使用奥拉帕利单药治疗6个月后，患者病情进展。各治疗线的治疗方案、疾病反应和PFS请见图2。
图1（A）纤维支气管镜检查显示有菜花状新生物阻塞左主支气管，新生物体表面渗出血液。采用免疫组织化学方法对肺鳞癌患者进行病理分型。（B）HE×100（C）HE×400（D）ki-67（E）P40（F）TTF-1。
图2 该患者的临床病程。
讨 论
2022年肺癌仍然是全球致死率最高的肿瘤，但其发病率呈逐年下降趋势。可能是受新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情影响，胸部CT扫描的普及增加了早期肺癌的检出和治疗，尤其是无法手术切除或远处转移的患者。靶向药物显著延长了肺癌患者的生存期，尤其是非小细胞肺癌患者。针对非小细胞肺癌驱动基因，如EGFR，ALK和ROS1突变的靶向药物，已经显示出良好的效果。随着药物研发的进展，其他罕见的BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外显子插入突变，也相继开发出相应的靶向药物，部分已获批临床应用。有些虽仍处于研究阶段，但已取得显著疗效。多项大型病例对照研究发现，BRCA基因突变是7种癌症的致病基因：遗传性乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌，胆道癌，食道癌和胃癌。近年来，多项研究也表明BRCA2与肺癌之间存在临床相关性。PARPi已成功用于BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者的临床试验，但尚未进行大型临床研究来证实这些药物是否可以用于肺癌。目前已有3例病例报告显示PARPi奥拉帕利对携带BRCA1/2的非小细胞肺癌患者有效，但均为肺腺癌或肺类癌，而本文病例为肺鳞癌患者。
随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，与ICIs相关的不良事件越来越多。几项大型临床研究证实，这些不良事件几乎可以影响每个器官和系统。最常见的免疫相关不良事件（irAEs）包括皮疹、白癜风、结肠炎、肺炎、垂体炎症，相对少见的是心肌炎、脑炎和肾损伤。在本文病例报告中，患者化疗后疾病进展，根据外周血NGS检测发现BRCA2突变和TMB高。BRCA1/2突变和野生型BRCA1/2 HR缺陷型肿瘤表现出比HR正常型肿瘤更高的新抗原负荷，从而产生更有效的抗肿瘤免疫反应。此外，有证据表明，BRCA缺陷可能通过诱导I型干扰素和促炎细胞因子的产生，从而诱导STING（干扰素基因刺激因子）依赖性先天免疫反应。因此，本文考虑PARPi与免疫疗法联合使用的治疗方案。在与患者及其家属沟通后，使用PARPi奥拉帕利联合PD-1抑制剂治疗，2个月后复查胸部CT显示疾病显著改善，但患者血肌酐升高。停用PD-1抑制剂 1个月后血肌酐恢复正常，这可能表明，尽管靶向联合免疫治疗可以帮助患者实现部分缓解（PR）并延长PFS，但同时使用ICIs的风险显著增加。在Hu等人的研究中，共筛选了6220例中国肺癌患者，其中1.03%的患者携带BRCA胚系突变，而BRCA2突变占76.3%。与携带典型肺癌驱动基因突变的患者相比，携带BRCA胚系突变的患者往往更年轻，更有可能在50岁之前发展为非小细胞肺癌。另一项回顾性分析发现，非小细胞肺癌患者更容易发生BRCA2基因的体系突变，而非胚系突变，其可能性为4.97%。除原发性乳腺癌外，FDA还批准将PARPi用于携带BRCA1/2胚系突变的相关妇科癌症患者。PARPi的机制之一是基于合成致死性的概念。PARPi也可用于具有BRCA突变肿瘤分子特征的肿瘤 - 称为“BRCAness”。因此，HR通路中BRCA以外的基因突变扩大了PARPi的适应症。针对HR通路的合成致死作用的更广泛应用仍在研究中。大量临床前试验表明，无论肿瘤的起源如何，具有相同遗传异常的患者均可从靶向治疗中受益。本文病例报告中患者就诊时年龄高达83岁，并携带BRCA2突变。使用PARPi奥拉帕利与PD-1抑制剂联合治疗，疾病有所改善，但发生了免疫检查点抑制剂相关的不良反应，停用PD-1抑制剂后，患者接受PARPi奥拉帕利单药靶向治疗6个月后疾病进展。该病例表明，靶向治疗携带BRCA2基因突变的非小细胞肺癌患者疗效显著。
虽然本文病例证明了奥拉帕利在BRCA2突变的肺鳞癌患者中的疗效，但尚不清楚是否因早期使用PD-1抑制剂激活了体内免疫细胞，从而抑制肿瘤生长。但经后期随访，患者血肌酐一直处于正常范围，未发生其他全身性损害，免疫治疗抗肿瘤活性的可能性较小。将在随访中设计前瞻性实验，优化研究条件，收集PARPi单药靶向治疗携带BRCA突变的非小细胞肺癌患者病例，为PARPi在携带BRCA突变的非小细胞肺癌患者中的应用提供更多循证证据。
参考文献：Chen Z, Wang K, Zhao L and Gong L (2023) BRCA2 mutation in advanced lung squamous cell carcinoma treated with Olaparib and a PD-1 inhibitor: a case report. Front. Oncol. 13:1190100. doi: 10.3389/fonc.2023.1190100