虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌位列妇科恶性肿瘤的第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和，高居妇科癌症首位。由于卵巢癌早期缺少症状或症状不明显，筛查的作用有限，因此早期诊断比较困难。就诊时60%~70%的患者已为晚期，而晚期患者通常疗效不佳。因此，卵巢癌是女性健康的最大“敌人”。
针对基因检测在卵巢癌诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1. 卵巢癌患者目前的发生和治疗现状如何？2.PARP抑制剂能为哪些卵巢癌患者带来靶向获益？3. 卵巢癌患者应关注哪些免疫治疗指标指导获益机会？4.卵巢癌关注遗传风险应检测哪些基因的胚系突变？5.如何检测BRCA体系和胚系突变以指导卵巢癌患者的诊治？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了遂宁市中心医院妇科主任医师——杨铧琦教授，针对上述问题做了简要解答。
杨铧琦 教授
遂宁市中心医院妇科主任医师
四川省预防医学会妇女疾病与不孕防控分会委员
四川省计划生育委员会委员
绘真：卵巢癌患者目前的发生和治疗现状如何？
杨铧琦教授：作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，卵巢癌被称为“妇瘤之王”，我国每年大约有5.7万患者罹患卵巢癌，约3.7万名女性死于卵巢癌。一直以来，有三个触目惊心的“70%”在卵巢癌的诊治进程中颇负盛名：有70%的患者初次就诊时就已是中晚期，早期患者诊断率低；有70%的患者在初治后3~5年内复发，经治患者复发率高；有70%的患者生存率都不会超过五年，患者五年生存率不足三分之一。《2022中国卵巢癌诊疗现状白皮书》中指出，对于卵巢癌患者而言，早期的诊断和治疗尤为关键，对于新诊断的卵巢癌患者，争取第一时间的初次治疗，对患者的生存期和生存质量有着决定性的影响。而复发后的患者治疗花费更大，也无法达到初次治疗的同等疗效。近年来，随着循证医学的发展，卵巢癌的治疗已经有了明显进步。就目前卵巢癌的治疗而言，减瘤手术是基础，系统治疗是关键，维持治疗是保障。
绘真：PARP抑制剂能为哪些卵巢癌患者带来靶向获益？
杨铧琦教授：近年来，包括奥拉帕利、尼拉帕利等多种PARP抑制剂陆续从国外涌入国内，使更多的中国的卵巢癌患者获益，丰富了患者的治疗选择，改善了患者的生存现状。PARP抑制剂通过抑制PARP酶催化活性和PARP捕获，产生大量的DNA双链损伤。同时，当细胞存在同源重组修复缺陷（HRD）时，DNA双链断裂几乎无法修复。二者作用叠加，利用“合成致死”机制杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤细胞死亡。
目前，多项随机对照研究表明，对于新诊断的晚期高级别浆液性和子宫内膜样卵巢癌，经初始化疗后达到客观缓解的患者，应用PARP抑制剂一线维持治疗可显著延长无进展生存时间，尤其是对于BRCA基因突变和HRD阳性的患者疗效更加显著。对于铂敏感复发的卵巢癌患者达到疗效缓解后，应用PARP抑制剂维持治疗可使全人群无进展生存期和总生存期同步获益。当然，除了治疗缓解后的维持治疗之外，PARP抑制剂也可用于复发性卵巢癌的后线治疗，并作为“去化疗”的治疗药物推荐，用于BRCA突变或HRD阳性患者。现阶段，PARP抑制剂已然成为部分卵巢癌患者全病程治疗的最佳方案之一，推荐用药前常规检测BRCA基因突变，有条件者进行HRD检测，以精准指导临床用药、评估预后。
绘真：卵巢癌患者应关注哪些免疫治疗指标指导获益机会？
杨铧琦教授：2022年NCCN指南已经将化疗和靶向治疗推荐为复发性卵巢癌全身治疗的首选治疗方案。但部分晚期化疗难治、靶向不可及的患者仍被限制着生存希望。而近年来，随着免疫治疗的兴起，各种免疫疗法也纷纷涉足卵巢癌，力求改善晚期卵巢癌的临床治疗格局，给予了卵巢癌患者后线治疗更多的用药选择。目前，MSI、dMMR、TMB和PD-L1等关键的免疫治疗指标均给予卵巢癌患者极大的希望，在KEYNOTE-158临床研究中，关于卵巢癌的亚组分析显示，在15例既往治疗失败的MSI-H或dMMR晚期卵巢癌患者，经帕博利珠单抗治疗后，客观缓解率达33.3%。基于该研究，帕博利珠单抗被FDA批准用于包含卵巢癌在内的晚期实体肿瘤的治疗。去年发表在知名期刊JAMA Oncology上的一项研究验证了高TMB卵巢癌患者的免疫治疗反应率达到100%，而低TMB的反应率仅有11%，验证了TMB指标用于预测卵巢癌免疫治疗的有效性。另外，KEYNOTE-100研究也表明了对于多线治疗后复发性卵巢癌患者，帕博利珠单抗治疗的总生存期与PD-L1较高的表达程度呈正相关。目前，免疫治疗指标MSI-H/dMMR和TMB已经率先纳入NCCN卵巢癌指南的推荐。但相信随着研究的深入，必然有更多更好的免疫治疗指标在卵巢癌治疗中崭露头角。
绘真：卵巢癌关注遗传风险应检测哪些基因的胚系突变？
杨铧琦教授：卵巢癌可以分为散发性的和遗传性的，其中遗传性卵巢癌约占所有卵巢癌患者的15%。目前，国内外指南主张对上皮性卵巢癌患者进行遗传致病基因突变的筛查，特别是针对BRCA1/2胚系突变的检测。研究数据显示，携带BRCA1基因突变的女性终生卵巢癌发病风险为48.3%，而携带BRCA2基因突变的女性终生卵巢癌发病风险为20.0%。另外，还有一些基因，例如，ATM、PALB2、BRIP1等其他同源重组修复（HRR）基因以及林奇综合征相关MMR基因的胚系突变，也会导致卵巢癌的罹患风险大大提高。研究数据显示，约六成的林奇综合征患者会罹患妇科肿瘤，并且卵巢癌发病率相对较高。林奇综合征人群中，以卵巢癌为首发肿瘤的患者，并发另一种肿瘤的中位时间是5.5年，终生并发另一种肿瘤的风险为6%～12%。国内外指南均推荐卵巢癌患者行NGS多基因突变检测，有助于指导卵巢癌患者药物治疗疗效、预后判断及获得遗传咨询，对于检出胚系突变的卵巢癌患者，需进一步对其家系血缘亲属进行“逐级检测”，为患者及其家系高危人群提供药物治疗和肿瘤预防给出依据。
绘真：如何检测BRCA体系和胚系突变以指导卵巢癌患者的诊治？
杨铧琦教授：BRCA1/2 基因突变分为胚系突变（gBRCAm）和体系突变（sBRCAm）两种。第一类胚系突变起源于生殖细胞，来自父母，具有遗传性。携带BRCA胚系突变后，卵巢癌发生风险提高 10～30 倍。第二类体细胞突变，是指发生于肿瘤细胞中的BRCA基因突变，为后天触发的非遗传性突变，需要通过肿瘤组织样本检测。有研究表明，卵巢癌BRCA胚系突变和体系突变的比例分别为16.8%和6.0%，BRCA1/2突变发生率与卵巢癌病理亚型相关，高级别浆液性癌（HGSOC）的发生率要高于透明细胞癌和黏液性癌等其他亚型。在PARP抑制剂靶向治疗指导上，BRCA体细胞突变和胚系突变患者均是PARP抑制剂治疗的适用人群。在一项包含1500例样本的荟萃研究表明，BRCA胚系突变和体细胞突变的卵巢癌患者在接受奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利等不同PARP抑制剂治疗后，展现出了预期的获益效果，且胚系突变和体细胞突变患者的治疗疗效相似。因此，BRCA基因体细胞和胚系突变检测其实都很重要。《BRCA1/2数据解读中国专家共识》中明确指出，对于肿瘤患者，如卵巢癌，最好同步送检组织样本和血液或口腔拭子对照样本，以同步检测BRCA基因携带并明确胚系突变和体细胞突变，而对于肿瘤组织不可获取的患者或高风险人群，一般行胚系突变检测。