2023年消化系统神经内分泌癌指南—欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）

表1. 关于消化系统神经内分泌癌（NEC）临床、病理、分子诊断，预后因素和管理的10个主要问题

背 景

流行病学

消化系统NEC较为罕见，自然病程呈侵袭性，通常具有早期广泛转移的特征。消化系统NEC的年发病率为0.5-0.8/10万。大细胞消化系统NEC的发病率是小细胞消化系统NEC的两倍（0.36 vs 0.18/10万）。在1973 -2012年间的162000例NEC患者中，消化系统NEC是最常见的肺外部位NEC（37%）。41%的消化系统NEC原发部位为结直肠，而上消化道和胰腺起源分别占23%和20%。小细胞NEC更常见于食管，胆囊和肛门NEC。消化系统NEC的风险因素尚未得到很好的阐明。症状取决于原发部位，转移性疾病通常伴有全身症状。消化系统NEC几乎都为非功能性。

消化系统NEC与小细胞肺癌

传统上认为，肺外NEC类似于小细胞肺癌（SCLC）。然而，两者存在重大差异，例如，肺外NEC的病理定义包括神经内分泌标志物的表达，并且与消化系统NEC相比，发病率显著较高。此外，与消化系统NEC不同，SCLC与吸烟、高脑转移率、铂类化疗较高缓解率显著相关。消化系统NEC与SCLC以及头/颈部和宫颈NEC具有不同的分子特征。鉴于其差异，将SCLC和肺外NEC数据外推到消化系统NEC时应谨慎。本文重点关注消化系统NEC数据。

预后

局限性消化系统NEC患者可通过手术治愈，然而，复发率较高，与预后不良相关。消化系统NEC与分化良好的消化系统NET完全不同。局限性NET G1-2患者的5年生存率为70%-80%，而局限性NEC的5年生存率为25%-40%。此外，转移性小肠NET（G1-G2）患者的中位生存期为8-10年，转移性胰腺NET（G1-G2）患者的中位生存期为3-5年，而接受化疗的转移性消化系统NEC的中位生存期为11-12个月。与其他转移性疾病一线治疗后快速进展较少见（<10%-15%）的癌症相比，消化系统NEC一线治疗后高达30%的患者疾病迅速进展，无进展生存期（PFS）仅为4-5个月。这表明了疾病的侵袭性和改进治疗的必要性。

对于超出一般适用原则的消化系统NEC患者，专业中心应进行多学科讨论（5A级）。

诊 断

Q1消化系统NEC诊断和分期应进行哪些检查？

消化系统NEC很少为功能性，临床上显著的激素相关症状极少见。临床表现和症状主要与肿瘤原发部位和肿瘤负荷有关。约60%的患者血液嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）升高。最近的回顾性数据提示，这些生物标志物升高至正常上限两倍以上是消化系统NEC的预后因素，但需前瞻性试验证实其临床效用。没有证据表明消化系统NEC分泌血清素，不建议检测5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）。仅当临床症状提示某些分泌激素时，才应检测相关激素。有研究评估了基于mRNA的NETest在NET中的预后和预测价值，但尚未在NEC中开展相关研究。约20%-30%的患者其他生物标志物水平升高，包括CEA和CA19.9，但其临床相关性仍有待确定。有几项回顾性队列研究评估了新的预测和/或预后生物标志物。在胰腺NET G3 / NEC研究（n = 42）中，与对照样本相比，NEC的FAS配体血液水平较低。为了确定局部和转移性扩散，所有患者需进行胸部和腹部CT检查。当存在脑转移临床迹象时，可进行脑部CT/MRI检查。消化系统NEC表现为18F-FDG PET/CT高摄取。由于转移风险较高，建议局限性疾病手术前，以及辅助化疗开始前，进行18F-FDG PET/CT检查，以确定是否发生转移，因为这会影响治疗决策。存在转移性疾病时，18F-FDG PET/CT通常不是必需的，但可用于评估肿瘤负荷以及对化疗的反应。消化系统NEC生长抑素受体显像可能阳性，尤其是Ki-67指数较低时（<55%）。68Ga-SSA-PET-CT仅在少数考虑肽受体放射性核素治疗（PRRT）的情况下进行（见Q7）。

未确定消化系统NEC常规检测的血液生物标志物。需进行胸部/腹部CT检查。局限性疾病应进行18F-FDG PET/CT检查（2aB级），对于晚期疾病，如果18F-FDG PET/CT检查结果可能改变治疗选择，可进行该检查。

Q2消化系统NEC诊断需进行什么病理检查？

如何作出NEC诊断

神经内分泌癌（NEC）是低分化神经内分泌肿瘤（NEN），增殖能力高（定义：Ki-67 >20%（WHO G3）），Ki-67通常>50%。NEC分为小细胞NEC（SC-NEC）和大细胞NEC（LC-NEC）。SC-NEC呈弥漫性、非类器官结构，具有高度非典型性小细胞，胞质稀少，细胞核深染和核仁不明显。LC-NEC由较大的细胞组成，具有发育良好的胞质和多形性细胞核，一部分病例核仁明显。两者都可能通常表现为地图样坏死。免疫组化（IHC）对于消化系统NEC诊断是必需的，推荐两种神经内分泌标志物——突触素和CgA。NEC可能缺乏或表达低水平CgA，尤其是SC-NEC。在这种情况下，INSM1，一种转录因子，可能有用，INSM1对NEC的灵敏度为85%。其他IHC神经内分泌标志物，如神经元特异性烯醇化酶（NSE）和CD56，对NEN缺乏特异性，作用有限，一般不推荐用于消化系统NEC。器官特异性标志物，如TTF1，在NEC中价值低。Ki-67增殖活性IHC检测提示肿瘤快速生长。

NGS揭示消化系统NEC分子特征

最近，有研究分析了消化系统NEC的分子特征。与SCLC相比，在消化系统NEC中，TP53和RB1突变率较低，而其他基因突变率较高。在消化系统NEC中，高频突变基因包括TP53（64%），APC（28%），KRAS（22%），BRAF（20%）和RB1（14%）。然而，通过所有基因变异（突变和拷贝数变异）和蛋白表达评估的Rb缺陷较为常见，可见于高达50%的消化系统NEC。大多数研究将相对较少的患者根据不同的消化系统部位进行分类，变异似乎因原发肿瘤而异。食管NEC似乎与SCLC具有相似的分子特征。在原发部位为结肠的患者中，BRAF、APC和KRAS突变最常见（分别为49%、40%和31%）。微卫星不稳定（MSI）可见于5%的消化系统NEC，与（通常为右侧）结肠存在BRAF V600E突变相关。MSI或BRAF V600E突变的存在可能影响转移性疾病的治疗。未来，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检可能是消化系统NEC患者分子检测的替代方案。

如何区分NEC和NET G3

NET G3增殖率高，Ki-67>20%，但分化良好，在形态和分子特征上与NET G1-2相似。NET G3和NEC（尤其是LC-NEC）在形态学上鉴别诊断可能较为困难，即便使用新的额外的分析肿瘤基质的组织学标准。不单独使用Ki-67，尽管最近的一项研究显示，55%的阈值可最好地将NEC与NET G3区分开来。当形态学不明确时，免疫组化（IHC）可使用一组抗体：ATRX / DAXX（表达缺失倾向于胰腺NET），Menin（表达缺失倾向于胰腺/肺NET），生长抑素受体-2（高表达倾向于NET），TTF1（原发部位消化系统，高表达倾向于NEC），Rb（表达缺失倾向于NEC）和p53（强和弥漫性表达或表达完全缺失倾向于NEC）。其中一些标志物可以通过NGS检测，特别是在IHC结果不明确的情况下，但目前缺乏大型IHC-NGS相关性数据。错配修复缺陷（dMMR）表型高度提示NEC，但发生率仅为5%–10%。

如何区分NEC和表达NE标志物的腺癌

常规消化系统腺癌可表达神经内分泌标志物，优先突触素和CD56，较小程度CgA。结肠腺癌中报告了这一情况，特别是dMMR BRAF突变腺癌，并可能与预后较差有关。最近一项关于1002例结直肠腺癌的研究报告，突触素染色肿瘤细胞占比对常规形态学腺癌的预后没有影响，而MiNEN（腺癌+ NEC）（见Q10）的预后较差。这提示突触素IHC不应用于典型腺癌，应仅限于HE形态学显示神经内分泌分化或具有（可能提示混合性肿瘤的）神经内分泌成分的癌。区分LC-NEC与具有神经内分泌特征的腺癌可能较为困难，特别是当其分化不良，突触素或嗜铬粒蛋白非弥漫强阳性时。在这些情况下，肿瘤最好归类为具有神经内分泌特征的腺癌。

NEC 的组织病理学诊断依赖于低分化形态学，Ki-67 > 20% 以及突触素 ± CgA免疫组化染色阳性（1A级）。对于局灶性/阴性CgA表达的情况，可进行INSM1检测。形态学不明确，怀疑NET G3时，可使用p53、Rb1抗体，怀疑胰腺起源，可使用ATRX，DAXX和Menin。如果MSI和BRAF状态可影响治疗选择，应考虑进行相关检测（2bB 级）。

预后和预后因素

Q3消化系统NEC的预后如何？预后因素有哪些？

预后

消化系统NEC患者的预后普遍较差，尽管近年来诊治取得了进展。局限性疾病（I-III期）患者在综合治疗后有可能实现长期无复发生存。根据来自SEER的消化系统NEC数据，局部（I-II期）、局限性（III期）和远处转移患者的中位生存期分别为33.9 m、16.3 m和5.2 m；5年生存率分别为42%、25.6%和4.7%，但因肿瘤原发部位和形态而异。未进行姑息性化疗的转移性患者的中位生存期为1个月，接受化疗的患者为11-12个月。如果可能，应在1-2周内考虑姑息性化疗，因为体能状态可能会迅速恶化，导致无法治疗。在接受姑息性化疗的北欧NEC队列中，2年生存率为14%，3年生存率为9.5%。

预后因素

大多数数据表明，手术可改善局限性NEC的生存，但与分期和肿瘤原发部位相关，结肠NEC术后生存最佳（见Q4）。在局限性和转移性NEC中，与小细胞NEC相比，大细胞NEC的生存率似乎略高。转移性疾病的存在和转移部位的数量与预后不良相关。体能状态（PS） 是最重要的预后指标之一，转移性疾病和PS >1的患者生存期显著较短：PS 0：18 m，PS 1：12 m，PS 2：5 m。CgA和NSE升高，以及乳酸脱氢酶 （LDH）、血小板计数、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）等常见血液指标升高，可能提示转移性NEC预后较差。与其他原发部位相比，转移性食管或大肠NEC患者的预后较差。在大多数研究中，增殖率较高的患者（Ki-67>55%）生存期较短。总生存期相关GI-NEC评分包括五个变量：存在肝转移、ALP、LDH、PS和Ki-67，确定两个不同的患者队列。18F-FDG-PET高摄取疾病与NEC患者预后较差相关。最新数据显示，基因检测具有潜在益处， 或可指导治疗决策。与结直肠腺癌相比，在结直肠NEC中，BRAF V600E突变似乎并非预后因素，在消化系统NEC中，很少发现预后分子标志物。Rb1状态似乎不提供任何预后信息。

制定NEC治疗方案时，应考虑预后因素。局部疾病需要考虑的最重要的预后因素包括区域淋巴结转移的存在（III 期）和肿瘤原发部位。转移性疾病需考虑的最重要的预后因素是体能状态评分>1（3aB级）。

治 疗

Q4局限性（I-III期）消化系统NEC如何选择手术、放化疗和新辅助化疗？

手术

手术是消化系统NEC的主要潜在治愈选择，但初始局限性疾病（I-III期）患者的术后5年生存率仅为25%-40%。因此，许多临床诊断为局限性疾病的患者预后不良，疾病进展迅速，转移播散倾向高。在考虑手术之前，应通过18F-FDG PET/CT进行最佳分期。回顾性研究数据支持切除术获益，显示手术可以治愈明显局限性疾病的消化系统NEC患者。1640例局限性消化系统NEC数据显示，II期疾病的5年生存率为42%，III期疾病的5年生存率为25.6%，根据肿瘤原发部位不同，存在一些差异。在112例接受R0切除术的I-III期消化系统NEC患者中，5年无病生存率为33.8%，5年生存率为42%。在最近的一项多中心研究中， 60例I-III期消化系统G3 NEN患者（72% NEC）接受了根治性手术，NEC亚组的2年生存率（OS）为58.5%。在2245例非转移性GEP NEN G3患者中，与不手术相比，切除术（1549例患者）与长期生存更优相关（5年OS：39% vs 10%）。一个明显的偏倚是体能状态不佳的患者， 严重的合并症或健康状况恶化通常不进行手术。在一项纳入了2314例I-III期消化系统NEC患者的研究中，术后5年生存率为29.2%，根据肿瘤原发部位和形态不同，存在显著差异。结肠NEC的5年生存率最高（39.7%），胆囊/胆道NEC最低（20.9%）。与非小细胞组织学相比，小细胞形态与生存期较短相关（17.7 vs 22.3 m）。多变量模型显示，在接受放化疗的患者中，手术是唯一显著影响I-II期患者生存的预后因素（HR 0.63），并且在III期患者中显示出强烈趋势（HR 0.77）。233例未进行手术的非转移性消化NEC患者与233例进行手术的非转移性消化性NEC患者的倾向评分匹配显示，根治性手术与生存改善显著相关（p < 0.001）。

局限性消化系统NEC考虑手术时，需考虑肿瘤原发部位，因为生存状况因原发部位而异。对于局限性食管NEC，初始手术似乎不如初始放化疗，特别是对于III期患者。在630例胰腺NEC患者队列中，在倾向评分匹配后，手术与生存改善显著且独立相关（36 vs 8个月）。在大型结直肠NEC队列中，多变量分析显示，手术是OS较优因素。在另一项研究中，502例I-III期NEC术后3年生存率为40%，而未手术患者为18%。局限性非小细胞结直肠NEC患者（21 vs 6 m）相比小细胞（18 vs 14 m），术后生存获益更大，质疑局限性小细胞肛门直肠NEC的手术获益。

放化疗

关于局限性消化系统NEC放化疗治疗的数据非常少。在考虑为腺癌的患者中，许多患者可能接受了放化疗作为初始治疗。两个主要问题是：与单独手术相比，术前放化疗是否带来额外获益？根治性放化疗能否代替手术？在接受切除术的消化系统NEC中，术后切缘阳性患者的比例相对较高（27%）（n=519），新辅助治疗可能实现降期，提高完全切除率，降低局部和全身复发风险。

根据美国国家癌症数据库，在消化系统NEC中，放疗经常用于食管（74%）、直肠（61%）和肛门（83%）NEC，主要用于较年轻患者和较高分期疾病。在127例局限性小细胞食管癌患者中，放化疗后3年生存率优于手术和化疗（50% vs 24%）。III期疾病放化疗效果尤其好。所有接受根治性放化疗的患者均达到完全缓解，43%出现其他部位复发，但未远处复发的患者生存期显著延长。局限性晚期食管NEC患者放化疗（n = 22）后，临床完全缓解率为77%，5年OS为45%。一项研究显示，食管NEC切除术后放疗和/或化疗（63/67局限性）与预后显著较好相关，但另一项研究显示，I-IIA期并非如此。放化疗对局限性直肠NEC的益处尚不清楚， 这些患者的主要问题是远处复发，而不是孤立的局限性复发。在最近的一项美国研究中，多达60%的直肠NEC接受了放化疗和手术。在接受放化疗的患者中，手术仍然是唯一显著改善生存的预后因素。而放化疗可能为肛门直肠NEC带来长期局部控制。基于SEER的71例小细胞直肠癌分析发现，放疗与生存改善有关，然而，只有14/28例未接受放疗的患者接受了手术。应对局限性晚期直肠NEC进行多学科讨论，特别是对于计划进行大手术的患者。对肛门NEC进行初始放化疗似乎是合理选择。

新辅助化疗

新辅助化疗（术前化疗）有几个优点。提供治疗早期潜在微小转移性疾病的机会，或可延长生存期。可使原发肿瘤缩小，从而提高可切除性。此外，可以更好地选择可以从延迟原发肿瘤手术中获益的患者，从而使在新辅助化疗期间发生转移性疾病的患者避免手术和手术并发症。这些优点与消化系统NEC尤其相关，消化系统NEC术后远处复发率较高。此外，消化系统NEC术后切缘阳性比例相对较高（27%）（n = 519）引出了一个问题，即新辅助治疗后降期是否可以降低全身复发的风险。然而，大多数局限性NEC患者最初基于活检被误诊为腺癌，当作腺癌治疗。许多消化系统NEC研究不区分化疗使作为辅助、新辅助或围手术期治疗，且单纯新辅助治疗研究较少。在一项局部晚期胃NEC/MiNEN研究中（n = 69），新辅助化疗（各种方案）与生存改善有关。在152例小细胞食管癌患者中，接受新辅助化疗的III期患者的OS和PFS更优。术前（n = 54）、术后（n = 224）和围手术期化疗（n = 9）均与消化系统NEC生存率提高有关。如果全身复发风险高于平均水平，或者潜在原发肿瘤切除术之前需要观察一段时间，从而使化疗期间进展的患者避免手术，新辅助化疗似乎是一个合理的选择。

对于局限性可切除消化系统NEC，可考虑手术切除，特别是如果能进行R0切除术。在考虑手术之前应进行18F-FDG PET/CT。在需要大手术的情况下，可以考虑个体化治疗决策。对于局限性食管和肛门NEC，建议进行初始放化疗。放化疗对可切除直肠NEC的益处尚不明确。在考虑延迟原发肿瘤切除术之前进行新辅助化疗是一种治疗选择（4B 级）。

Q5局限性（I-III期）消化系统NEC是否应给予辅助化疗？

大多数接受切除术的II-III期消化系统NEC患者会复发，大多数是远处复发，提示辅助化疗可能有效。关于辅助治疗的回顾性研究至少有两个主要偏倚领域：具有较差预后因素的患者可能更常接受辅助化疗，但总体状况不佳和有合并症的患者接受辅助化疗的比例可能较低。在一项包含1861例消化系统NEC患者的大型队列研究中，519 例患者接受了根治性切除术，术后化疗（n = 224）与生存率提高相关（HR 0.58）。一项纳入了73例局限性消化系统NEC的回顾性研究也表明，化疗对生存有积极的影响。在2245例局限性消化系统NEC患者中，1549例接受了根治性切除术。未调整的分析显示，在切除患者中使用化疗与生存期较短相关，但该研究没有区分化疗是作为辅助治疗还是复发时姑息性治疗。倾向评分匹配后，I-III期胃NEC手术后接受辅助化疗的患者（138/276例患者）未见生存获益。在213/759例胃、胰腺或小肠NEC（小肠NEC数量显著较高）中，术后化疗与生存改善无关。食管NEC切除术后化疗和/或放疗（63/67局限性）与预后显著改善相关。术后辅助化疗未提高I-IIA期小细胞食管癌的生存率。在806例可切除结直肠NEC患者中，49%接受了辅助化疗，中位生存期和5年生存率显著改善。按手术边缘和病理T和N分期分层的亚组结果一致。另外两项研究还发现，结直肠和直肠NEC手术后接受辅助化疗的患者具有生存获益。与左侧疾病患者相比，右侧结直肠NEC患者从辅助治疗中获益较少。这些研究未将II期和III期分开，但在II期疾病患者中也观察到高复发率，提示辅助治疗也可为II期患者带来获益。辅助化疗可考虑用于III期患者，对于II期患者可单独讨论。辅助化疗的益处可能取决于肿瘤原发部位。

推荐的辅助化疗方案是4-6个周期的顺铂或卡铂和依托泊苷治疗（基于该方案在转移性患者中的使用），以及顺铂/依托泊苷联合放疗用于局限期 SCLC。然而，大多数消化系统NEC研究未明确辅助化疗方案，尽管铂类/依托泊苷可能用于大多数患者。在一项中国研究中，根据ENETS指南给予铂类/依托泊苷辅助化疗。在法国的一项研究中，86%的患者接受铂类/依托泊苷治疗。转移性患者接受该方案治疗，疾病快速进展率很高（Q6），可能导致质疑铂类/依托泊苷是否为最佳辅助治疗方案，至少对于结直肠NEC。因此，一些中心倾向于基于肿瘤原发部位的腺癌方案（5-FU为主），没有其他可及数据支持该方案。一项比较FOLFIRINOX与铂类/依托泊苷治疗转移性消化系统NEC的II期研究正在进行中，可以提供缓解率数据，指导未来辅助化疗的选择。

局限性消化系统NEC根治性手术后，可考虑进行4-6个周期的铂类/依托泊苷辅助化疗（4B级）。

Q6转移性消化系统NEC一线治疗选择什么方案？

鉴于PS经常快速下降，快速考虑一线姑息性化疗很重要。基于小细胞肺癌治疗，转移性消化系统NEC的治疗以顺铂或卡铂联合依托泊苷为主。回顾性研究显示缓解率（RR）为30%–50%，PFS 4–6 m，OS 11–12 m（表2）。据报道，高达30%的消化系统NEC、60%的结直肠NEC经该方案治疗，疾病快速进展，未实现获益（表2），而在其他类型肿瘤中，快速进展率通常为5%-15%。原发部位为结直肠的患者似乎OS最短，只有7.6-8m。NORDIC NEC研究发现，在消化系统NEC中，卡铂/依托泊苷和顺铂/依托泊苷治疗患者的RR，PFS和OS相似。因此，顺铂应替换为耐受性更好的卡铂。口服和静脉注射依托泊苷在肺外NEC（61/113例消化系统）中的毒性率相当，尽管口服依托泊苷有缩短OS的趋势。在北欧NEC（n = 236）中，对24 h依托泊苷输注（PFS 3.8 m，OS 14.5 m）、2 h依托泊苷输注（PFS 5.6 m， OS 11.0 m）和口服依托泊苷（PFS 5.4 m，OS 11.3 m）患者进行比较，发现其PFS和OS没有显著差异。关于口服依托泊苷的最终建议需要更多的数据。大多数研究给予4-6个周期的铂类/依托泊苷，周期数取决于患者的总体状况和耐受情况。

表2. 晚期消化系统NEC一线化疗相关前瞻性和回顾性研究

鉴于铂类/依托泊苷益处有限，已经尝试改善一线治疗。最近的两项亚洲随机试验比较了顺铂/依托泊苷与伊立替康/顺铂在转移性消化系统NEC（主要是上消化系统）中的疗效，发现RR（40%-50%）、PFS或OS（10–12 m）没有差异。亚组分析发现，接受顺铂/依托泊苷治疗的胰腺NEC患者OS较优，然而，样本量较小。两项研究显示，这两种方案的严重不良事件发生率相似，但毒性特征不同，伊立替康/顺铂的骨髓毒性发生率较低，腹泻发生率较高。FOLFOX或 FOLFIRINOX在消化系统NEC中的数据很少，仅限于少数病例系列，一项比较FOLFIRINOX与铂类/依托泊苷疗效的II期试验（NTC04325425）正在进行中。一项比较替莫唑胺/卡培他滨（CAPTEM）与铂类/依托泊苷作为一线治疗用于非小细胞消化系统NEC和NET G3的研究由于获益不佳而较早结束。在62例可评估患者中，CAPTEM组的RR、PFS和OS为9%、2.4 m和12.6 m，而铂类/依托泊苷组为10%、5.4 m和13.6 m。由于NET G3和NEC患者均有，研究解释受限。这些数据不足以推荐将CAPTEM作为当前标准治疗方案的替代方案。可基于患者特征、肿瘤原发部位以及Ki-67，选择其他个体化一线治疗方案。Ki-67较低（<55%）的患者可能适合毒性较小的治疗，因为这类患者铂类/依托泊苷带来的RR较低。一项II期试验显示，依维莫司/替莫唑胺一线联合治疗对消化系统NEC几乎没有益处。目前的数据不足以支持在NEC中使用靶向药物作为一线治疗。没有数据支持在NEC中使用生长抑素类似物，因此不应将其用于NEC。有关一线治疗使用免疫疗法的疗效参见Q8。

关于铂类/依托泊苷治疗疗效预测因素的数据很少。与PS 0相比，PS 2患者快速疾病进展率更高（61% vs. 26%）。与小细胞NEC相比，非小细胞NEC（73%消化系统）的RR（32% vs. 55%）和疾病控制率较低，当Ki-67>55%时，PFS较短。关于Rb1失活是否可作为铂类/依托泊苷治疗获益标志物，存在争议。胰腺NEC细针抽吸细胞学样本检出Rb1缺失和/或KRAS突变与RR较高相关，没有PFS数据，野生型OS更优。其他数据相互矛盾，经常显示对RR有一定影响，但对PFS没有影响。在一项多中心试验中，转移性肺外NEC患者（消化系统38%）接受铂类/依托泊苷治疗，Rb状态对RR、PFS或OS没有显著影响。

推荐卡铂/依托泊苷作为转移性消化系统NEC的一线治疗。伊立替康/顺铂可考虑作为替代选择。可基于患者特征、肿瘤原发部位以及 Ki-67考虑其他方案（2bB级）。生长抑素类似物不应用于NEC抗增殖治疗（4B级）。

Q7转移性消化系统NEC二线和三线治疗选择什么方案？

目前尚不明确消化系统NEC的最佳二线治疗方案。在缺乏前瞻性和随机试验数据的情况下，氟嘧啶联合伊立替康（FOLFIRI）、奥沙利铂（FOLFOX/CAPOX）或替莫唑胺（CAPTEM）是最常见的临床实践选择。支持使用这些方案的证据相当少，主要来自回顾性研究。缓解率为10%-30%，PFS 2-4个月（范围：1.2-6.0），OS 5-7个月（范围：3.2-22）。数据表明，基于替莫唑胺的化疗对Ki-67值在21%-55%之间的患者可能最有效，然而，这些研究未进行病理学回顾，可能包括NET G3患者。三药联合治疗方案FOLFIRINO（奥沙利铂/伊立替康/氟尿嘧啶）的数据有限。最近，前瞻性研究报告了基于伊立替康的二线治疗的结果。一项比较单独FOLFIRI与FOLFIRI + 贝伐珠单抗（n = 133）的II期研究显示，两组患者的RR（18%–26%）、PFS（3.5–3.7 m）和OS（7–8.9 m）没有差异。一项随机试验纳入了铂类化疗难治的肺外NEC（69%消化系统）接受多西他赛（n = 29）或脂质体-伊立替康 + 5-氟尿嘧啶（5FU）/亚叶酸钙（n = 29）治疗。脂质体-伊立替康/5FU组的RR为10.3%，PFS为3 m，6 m PFS率为31%，OS为9 m，但尚不清楚脂质体-伊立替康是否优于常规伊立替康。研究不支持在消化系统NEC中使用多西他赛或拓扑替康。治疗中断后，铂类/依托泊苷再治疗可能是一种选择，因为停止一线治疗后进展的患者可能仍对铂类敏感。在北欧NEC研究中，使用相同的铂类方案进行再治疗的缓解率为15%，另有27%的患者疾病稳定。Rb1状态不影响二线治疗的PFS和OS（n = 121，36%消化系统）。BRAF V600E突变在结直肠NEC中较为常见，BRAF抑制剂联合治疗可能是BRAF V600E突变消化系统NEC患者的二线治疗选择（见Q9）。5%的转移性消化系统NEC患者表现为MSI，MSI是免疫检查点抑制剂获益的泛癌种标志物（见Q8）。

对于转移性疾病，通常不推荐手术，因为预后差，疾病进展快，生存期短。但对于少数局限性疾病、未快速进展、可能实现R0切除的患者，可考虑手术。在包含840例患者的北欧GEP-NEN G3数据库中，32例患者（24 NEC）接受了肝转移瘤切除术或射频消融术。5年生存率为43%，Ki-67 <55%和辅助化疗是独立显著预后因素。没有肝栓塞/SIRT用于NEC的数据。

消化系统NEC患者很少表达生长抑素受体，并且通常表达较弱，因此很少有患者可以考虑肽受体放射性核素治疗（PRRT）。一项关于PRRT在消化系统高级别NEN（n = 149）中的应用（主要作为二线或以上治疗）的回顾性研究显示，RR为40%。对原始病理报告缺乏分化状态的患者进行病理局限性重新分类。在NEC亚组（41%）中，Ki-67 <55%的患者（30%的患者）PFS（11 vs 4 m）和OS（22 vs 9 m）显著优于Ki-67 >55%的患者（11%的患者）。如果存在空间不一致（18F-FDG阳性/ SRI阴性）病变，则不适宜PRRT。

对于一线铂类化疗失败的转移性消化系统NEC患者，尚无明确的标准治疗方案。在这种情况下，最常用和推荐的药物是氟嘧啶联合伊立替康、奥沙利铂或替莫唑胺，以伊立替康为基础的方案证据最佳（2bB级）。通常不推荐对转移性疾病进行手术或PRRT（5D级）。

Q8免疫疗法（免疫检查点抑制剂）是否可用于治疗消化系统NEC？

尽管免疫检查点抑制剂（ICI）用于治疗传统上相似的恶性肿瘤（如SCLC和Merkel细胞癌）取得了成功，但ICI在转移性消化系统NEC中的表现通常令人失望。在先前的一项研究中，在NEC中使用ICI是基于PD-L1表达在14%至50%之间，疑似肿瘤突变负荷（TMB）高以及广泛的多种免疫细胞，如T细胞、巨噬细胞和树突状细胞浸润NEN。

MSI与TMB

MSI可见于5%的转移性消化系统NEC。MSI是ICI获益的泛癌种标志物。FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗经治的MSI肿瘤，无论肿瘤类型和部位如何，而欧洲药品管理局（EMA）仅批准帕博利珠单抗用于治疗五种MSI肿瘤类型，包括难治性性子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、胆道癌和结直肠癌（未指定组织学）。帕博利珠单抗还获批用于一线治疗，纳武利尤单抗+伊匹木单抗已获准用于MSI转移性结直肠癌（未指定腺癌）的二线治疗。虽然注册研究未纳入NEC，但我们建议消化系统NEC应进行MSI/dMMR检测，基于检测结果决定ICI的使用。

高TMB（通常>10个突变/百万碱基对）对ICI有较好的反应，尽管最近的数据表明疗效可能因肿瘤原发部位而异。帕博利珠单抗已获得FDA批准用于高TMB（>10）不可切除/转移性实体瘤。消化系统NEC的TMB通常（令人惊讶）较低，研究显示，中位TMB约为5。少部分患者TMB >10，在最近的一项研究中，9/10例TMB >10的患者MSI。转移性NEN ICI研究发现，TMB高或PD-L1表达≥10%的患者RR较高。如果检出免疫治疗预测标志物，可能支持使用ICI作为二线治疗。未检出这些标志物并不排除ICI获益可能性，因为在GEP NEC中开展的最大的ICI研究报告，PD1/CTLA4双重阻断疗法带来的RR和6 m PFS率略高（12%和15%）。

使用ICI治疗NEC的两种策略：在一线治疗中加入ICI，或在后线治疗中单纯使用ICI（单药/双药）

单臂II期NICE-NEC试验纳入了38例GEP NEN G3患者（82%）或原发灶不明患者，接受一线纳武利尤单抗联合卡铂/依托泊苷治疗，随后维持纳武利尤单抗治疗。缓解率为54%，疾病控制率为84%，PFS 为5.7个月，39%的患者6个月后未进展。原发部位为结直肠的患者获益较少。本研究具有局限性，因为纳入了NET G3患者（29%），而NET G3的PFS / OS优于NEC。目前尚不清楚在标准一线化疗中加入免疫疗法是否可改善消化系统NEC患者的生存状况。随机II/III期研究（NCT05058651）的数据将回答这个问题。

解读ICI治疗铂难治性消化系统NEC（2/3线治疗）的研究通常具有挑战性，因为纳入多个原发部位（包括肺），经常缺乏有关MSI和TMB状态的信息，以及缺乏有关GEP NEN G3类型（高分化NET G3或低分化NEC）的详细信息。大多数数据NEC/NET G3均包括。

ICI单药治疗研究表明，缓解率非常低，而PD-(L)1加CTLA-4抑制剂联合靶向治疗试验更有希望，一些患者实现长期疾病控制。一项回顾性研究纳入了34例接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗的G3 NEN（79% NEC，21 GEP）患者，客观缓解率为15%，PFS为1 m。一项纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗19例G3 NEN患者（9例GEP）（中位Ki-67 80%）的前瞻性研究报告，RR为26%，PFS仅2个月，但有一些长期缓解者，1/3的患者在6个月时仍未进展。前瞻性DUNE研究纳入了NEN G3接受度伐利尤单抗加tremelimumab治疗，初步结果显示，GEP NEN G3患者的客观缓解率为9%，9个月生存率为 36%。在II期NIPINEC试验中，185例铂类难治性患者（93例GEP NEC / 92例肺NEC）随机分配接受纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗。主要终点是8周时的RR。纳武利尤单抗组vs纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的RR为7.2% vs 14.9%，PFS为1.8 vs 1.9 m，OS为7.2 m vs 5.8 m。绝大多数NEC患者未从ICI治疗中获益。少数对ICI治疗有反应的患者，中位缓解持续时间为5-21个月，尽管这些试验的随访仍然有限。

ICI可考虑用于一线化疗后进展的MSI和/或高TMB转移性消化系统NEC。由于治疗选择有限，一些患者经免疫治疗可能实现持久缓解，因此，ICI双药治疗可能是后线治疗的一种选择。然而，绝大多数消化系统NEC患者不能从ICI治疗中获益，现有的临床数据不足以支持在常规实践中使用ICI（2bC级）。

Q9基于分子/基因特征的治疗可作为消化系统NEC的治疗选择吗？

最近，有研究描述了消化系统NEC的分子特征（见Q2）。关于潜在的治疗选择，数据仍然有限，特别是关于基于分子特征选择疗法的数据。不过，在转移性消化系统NEC中，已识别了高比例的潜在可靶向治疗突变。目前，MSI或高TMB似乎是唯一预测ICI获益可能的生物标志物（见Q8）。BRAF V600E突变可见于28%-47%的结直肠NEC/MINEN。这意味着结直肠NEC是最常见的BRAF相关实体瘤之一，仅次于黑色素瘤和乳头状甲状腺癌。在最近的一项研究中，右侧结肠NEC是唯一具有大量BRAF V600E突变的肿瘤原发部位（占57%）。病例报道显示，BRAF突变结直肠NEC获益于BRAF抑制剂联合治疗。BRAF和EGFR抑制剂（encorafenib + 西妥昔单抗）联合治疗已获得EMA / FDA批准用于转移性结直肠癌的二线治疗。虽然注册研究仅包括腺癌患者，但批准不限于此。2022年，FDA加速批准BRAF/MEK抑制剂联合疗法——达拉非尼 + 曲美替尼用于BRAF V600E突变的泛癌种晚期实体瘤患者。其他可靶向治疗突变在消化系统NEC中较少见（KRAS G12C 3%，RET突变3%，HRAS突变0.5%，NTRK融合0.3%）。

在BRAF V600E突变消化系统NEC患者中，BRAF抑制剂联合疗法可作为一种选择。由于NEC中存在可靶向治疗突变，建议早期进行分子检测。

Q10如何诊断和治疗高级别消化系统MiNEN？

如何诊断MiNEN，将其与NEC区分开来

所有消化系统部位的包含神经内分泌和非神经内分泌成分的上皮性肿瘤被称为“混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤”（MiNEN）。在HE染色切片上，两种成分明显分开，任意阈值各为30%。因此，活检样本不能正式诊断MiNEN，仅对两种成分进行描述是可行的。此外，转移瘤活检样本经常会漏诊，最近80例消化系统MiNEN患者研究显示，71%的患者转移灶中仅存在NEN成分。MiNEN好发于结肠或胃，在这些患者中腺癌成分通常与LC-NEC共存。在阑尾中较少见， 因为先前的“杯状细胞类癌”现在被归类为外分泌肿瘤中的杯状细胞腺癌。结肠MiNEN（腺癌 + NEC）的预后比腺癌亚型差，与NEC成分的Ki-67指数有关。分子研究报告了消化系统NEC和 MiNEN的相似特征。结直肠MiNEN和LC-NEC与腺癌具有共同的分子变异，例如APC、KRAS、TP53基因突变以及MSI，提示可能存在共同的克隆起源。

MiNEN治疗

MiNEN很复杂，治疗存在争议。对于初始局限性消化系统MiNEN，手术是唯一潜在治愈选择。据报道，术后5年生存率为20%-50%。7项消化系统NEC/MiNEN相关回顾性研究显示，手术为预后较好因素，PFS为8-32个月，OS为21-92个月。最近的一项研究发现，高级别NEN和MiNEN的术后OS或DFS没有差异。这提示，MiNEN患者如NEC，如果R0切除术可以实现，可能获益于手术。在一项大型回顾性研究中，与胃腺癌相比，胃MiNEN或胃NEC术后预后更差。由于可及数据较少，对于局限性MiNEN是否使用放疗和新辅助化疗，可以进行多学科讨论。在MiNEN中，根治性手术后辅助化疗的益处尚未得到证实，但消化系统NEC和腺癌的高复发率和辅助治疗数据支持至少在淋巴结受累的患者中考虑辅助化疗。根治性手术后使用哪种辅助化疗方案，即NEC或腺癌方案，可能取决于主要成分，不仅要考虑更普遍的组织学成分，还要考虑更具侵袭性的组织学成分。一种选择是将辅助治疗方案基于区域淋巴结中存在的肿瘤成分。在一项纳入了80例消化系统MiNEN患者的研究中，69%的患者只有一种成分转移到淋巴结，通常是更具侵袭性的NEC成分（42/55）。淋巴结转移情况似乎与原发肿瘤两种成分的比例有关。转移性NEC经铂类/依托泊苷治疗，快速进展率高，可能质疑该方案是否至少为结直肠MiNEN的最佳辅助方案。在一项欧洲研究中，在腺癌样患者中，辅助/新辅助化疗和放化疗在腺癌样患者中的使用多于NEC样患者。在倾向评分匹配后，I-III期胃MiNEN手术后接受辅助化疗的患者（134/268例患者）未实现生存获益。

转移性疾病的临床管理存在争议，因为只有回顾性系列研究，且样本量有限。目前尚不清楚MiNEN是否应作为NEC或腺癌治疗。目前，该领域似乎有两种主要观点：治疗应基于主要组织学成分，或者治疗应针对肿瘤内更具侵袭性的成分，无论比例如何，因为即使是微小的NEC成分也会影响预后。由于大多数MiNEN患者OS极差，中位OS与NEC非常相似，神经内分泌成分被许多人判断为最相关的成分，因此有研究认为MiNEN治疗应以铂类-依托泊苷为主。此外，这与大多数远处转移灶由NEC或混合成分组成的发现一致，无论原发灶两种成分的比例如何。在34例消化系统MiNEN患者中，71%转移灶中只有NEN成分（68% NEC，3% NET G2），26%同时具有两种成分，1例患者（3%）只有腺癌成分。目前，转移性消化系统MiNEN的全身治疗选择似乎差异很大，是否选择NEC方案（铂类/依托泊苷）或腺癌方案（基于肿瘤原发部位的以5FU为主的治疗）作为一线治疗方案，且可能取决于临床医生（例如NEN与消化系统肿瘤学专家）和中心经验。研究显示，消化系统腺癌方案用作消化系统NEC后线治疗有效（见Q7）。进行肿瘤组织NGS可能有助于为这些患者选择全身治疗方案，特别是如果发现MSI或BRAF V600E突变。

应考虑对局限性消化系统MiNEN患者进行手术和辅助化疗（3bB级）。转移性MiNEN的一线治疗存在争议，可考虑铂类/依托泊苷和氟嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康治疗（5D级）。

总 结

本ENETS指南由多学科工作小组撰写，根据最新进展和研究结果，为消化系统神经内分泌癌的诊疗提供最新的实用建议。这些建议旨在为患者提供更标准化的治疗铺平道路，从而改善生存状况。消化系统NEC的预后通常较差，大多数患者诊断时已处于晚期，转移性疾病的中位生存期为11-12个月。局限性疾病广泛术前影像学检查后进行手术，可带来获益。推荐卡铂联合依托泊苷用于转移性疾病的一线治疗。伊立替康联合氟嘧啶作为二线治疗的证据最好。免疫疗法在生物标志物未经选择的患者中疗效不佳。推荐进行分子检测，识别新的靶点。迫切需要更多前瞻性临床试验来满足该领域未满足的需求，特别是新的预测和预后生物标志物相关试验，以改善晚期患者的生存状况。

参考文献：

Sorbye H, Grande E, Pavel M, Tesselaar M, Fazio N, Reed NS, Knigge U, Christ E, Ambrosini V, Couvelard A, Tiensuu Janson E. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2023 guidance paper for digestive neuroendocrine carcinoma. J Neuroendocrinol. 2023 Mar;35(3):e13249. doi: 10.1111/jne.13249. Epub 2023 Mar 16. PMID: 36924180.