2022年8月24日，由北京健康促进会等联合举办的“2022年肺癌少见突变联盟——云端沙龙”会议在线上平台开启。本次会议旨在探讨肺癌少见突变靶点研究新进展，带动学术交流与发展。绘真医学有幸作为受邀嘉宾参与了本次会议的专题讲座环节。大会特邀福建省肿瘤医院何志勇教授、厦门大学附属第一医院叶峰教授担任大会主席，并邀请福建医科大学附属协和医院姚梅宏教授、广东省人民医院杨士芳教授、厦门大学附属第一医院吴敬勋教授、福建省肿瘤医院陈诗杰教授、绘真医学狄静总监分享课题。此外大会还邀请了厦门大学附属第一医院高德宏教授、福建省立医院吴义娟教授、福建医科大学附属协和医院兰燕芹教授、福州肺科医院韩振中教授对相关主题进行了深入探讨。
开场致辞
大会主席：福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科25区行政主任何志勇教授、厦门大学附属第一医院肿瘤内科行政主任叶峰教授
本次会议首先由何志勇教授、叶峰教授共同担任主席并致辞。何教授宣布了本次会议的开始，表示关于肺癌EGFR-TKI耐药之后以及少见突变靶点——c-MET仍然有许多值得探索研究的，希望通过本次线上沙龙交流会能够摩擦出更多让患者获益的火花。叶教授表示非常荣幸能够在这个平台与各位同道一同探讨这个话题，希望通过此次会议进行更深层次的交流与讨论。最后，何教授和叶教授共同预祝本次会议圆满成功！
上半场：专题讲座
讲者：福建医科大学附属协和医院病理科分子病理室主要负责人姚梅宏教授
专题：《MET检测在NSCLC中的意义和方法》
摘要：MET基因变异作为NSCLC的驱动基因之一，已经得到越来越多的关注，成为近年来的研究热点。一、MET外显子14跳跃突变：MET外显子14跳跃突变在晚期NSCLC的发生率为3%-4%，在肺肉瘤样肿瘤患者中可高达~31.8%；DNA-NGS检测中，当引物探针覆盖区域不够时可能会导致漏检，精准的靶向扩增panel可能带来改善；指南推荐采用RNA-NGS的方法进行MET外显子14跳跃突变的检测；无论任何MET外显子14跳跃突变类型，都可以从MET抑制剂治疗中获得相似的益处。二、MET基因扩增：MET基因扩增是EGFR-TKIs耐药的重要机制之一，在接受一、二和三代EGFR-TKIs治疗的晚期EGFR突变NSCLC中，发生率分别为~5%-10%和~15%-26%；肿瘤组织FISH检测是MET扩增检测的金标准，NGS可能滤过多倍体，尚需要进一步方法学优化；临床研究显示扩展/表达水平越高，MET抑制剂疗效越好，IHC 2+对MET抑制剂反应不佳。
讲者：广东省人民医院呼吸与危重症学科副主任医师杨士芳教授
主题：《肺癌患者MET突变蛋白过表达检测精准解读》
摘要：一、赛沃替尼是国家1.1类创新药，国内首个、目前唯一获批上市的全新一代高选择性MET抑制剂；二、赛沃替尼II期研究首次在MET 14外显子跳突NSCLC研究中纳入高比例肺肉瘤样癌患者(36%)，入组患者基线疾病负荷大、预后差，沃瑞沙疗效确切，在肿瘤缓解可评估集中，ORR达49.2%（95%CI，36.1-62.3）；三、目前，MET突变的检测平台有PCR等，但PCR不能检测MET过表达和扩增；四、MET扩增金标准为FISH，定点扩增和多倍体全部可以检测出来，MET蛋白过表达的金标准是IHC，建议采用 MetMab标准来进行判读，与临床实验保持一致，来帮助筛选合适的蛋白过表达人群。
上半场：专题讨论
讨论问题：
讨论嘉宾：厦门大学附属第一医院病理科主管技师高德宏教授
高教授观点：对于MET基因检测，可以对比乳腺癌中的HER2基因检测。在乳腺癌HER2基因检测中，FISH是检测金标准，免疫组化是常规筛查。在临床中，HER2免疫组化3+与FISH检测结果的一致性很高，因此临床医生一般会给予HER2免疫组化3+乳腺癌患者相关靶向药物，且通常疗效很好。鉴于这方面的经验，高教授认为虽然MET检测发展还不成熟，但MET扩增检测很可能会遵循类似于HER2基因检测的发展方向。
讨论嘉宾：福建省立医院病理科主管技师、肿瘤分子病理研究室成员吴义娟教授
吴教授观点：一、目前，ASCO、CSCO以及非小细胞肺癌NCCN指南均建议MET靶点作为TKI耐药后的常规检测之一，且国家卫健委在2020年12月30号发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》也强调，对于有明确靶点药物的，必须进行靶点检测后方可使用，此外，MET变异也是TKI耐药后较为常见的继发耐药原因之一，因此，吴教授认为应该将MET靶点作为TKI耐药后的常规检测之一。二、随着赛沃替尼的上市，以及卡马替尼等药物的相关临床试验显示疗效较好，吴教授认为应基于临床用药的纳入标准，来决策是否用药。
下半场：专题讲座
讲者：厦门大学附属第一医院肿瘤内科副主任吴敬勋教授
主题：《SAVANNAH研究WCLC数据解读》
摘要：三十八年MET的探索，2022开启MET异常NSCLC患者精准治疗的新纪元。EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达：一、TAATON研究开启首个赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达的探索；无论T790M状态如何，赛沃替尼联合奥希替尼均显示良好、持久的抗肿瘤活性。二、SAVANNAH研究进一步深入探索奥希替尼联合赛沃替尼治疗奥希替尼耐药后MET扩增/过表达的疗效，全球数据WCLC首发：在MET高扩增/高过表达（IHC 90+和/或FISH 10+）人群中显示出具有前景的临床疗效（ORR为49%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为7.1个月），安全性结果与既往联合治疗的安全性类似。大型Ⅲ期临床研究SACHI和SAFFRON研究正在进行中，结果值得期待。研究者将持续探索赛沃替尼治疗MET异常NSCLC的新策略，点燃患者获益新的希望。
讲者：福建省肿瘤医院胸部内科住院医师陈诗杰教授
主题：《MET抑制剂病例汇报》
摘要：陈教授汇报了真实世界中使用MET抑制剂的两个病例。病例1：诊断为右肺上叶腺癌脑转移cT1cN0M1b IVA期（组织NGS：EGFR 19del）。于2020.01开始口服“奥希替尼80mg qd”靶向治疗，最佳疗效不祥。2021.04.09复查全身PET-CT显示考虑淋巴结转移瘤可能性大，继续口服奥希替尼，并行右上肺癌切除术。2021.12.27复查胸部CT显示疾病进展，无进展生存期为24个月。2022.01转诊陈教授所在医院，免疫组化显示PD-L1（28-8）TPS=70%，c-MET（3+），NGS基因检测显示EGFR 19del、TP53突变。2022.01.17患者接受奥希替尼联合赛沃替尼等药物治疗，获部分缓解，目前继续服药中。病例2：诊断为左肺腺癌cT3N3M1b IVA期（EGFR 19del），一线接受阿美替尼治疗，最佳疗效为部分缓解，无进展生存期（PFS）为2.4个月。二线接受培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗+卡瑞利珠单抗治疗4个周期、贝伐珠单抗+卡瑞利珠单抗维持治疗6个周期，最佳疗效为部分缓解，PFS为7.5个月。三线接受长春瑞滨节拍化疗+卡瑞利珠单抗治疗1周期，疾病进展。随后肺穿刺活检术病理检查显示c-MET（95%强+），基因检测仍可检测到EGFR 19del。患者因经济问题未选择双靶向治疗，四线和五线均尝试选择了化疗用药，但疾病很快进展。最后，患者选择了奥希替尼联合赛沃替尼治疗，患者获得了部分缓解，但患者也出现了很多3级不良事件，对治疗不耐受。随后，改为奥希替尼联合卡马替尼，也出现了治疗相关的不良事件，但通过药物治疗可控。
讲者：绘真医学狄静总监
主题：《NGS检测肺癌少见靶点的技术优势》
摘要：一、多基因检测已成为NSCLC诊疗常规，更具经济效益比，NGS一次检测全面覆盖靶点及不同基因的变异类型，如点突变、融合、扩增，节约临床珍贵样本，可检测组织和血液。越是耐药的情况越要尽可能选择大panel。二、EGFR ex20ins、MET跳跃变异类型多样，NGS相较传统方法更有助于发现少见突变、共突变、新型突变等，扩大靶向药物可能的获益人群。三、注意NGS检测方法和平台。基于RNA测序比DNA测序更易检出融合，DNA测序通过优化设计可提高融合检出率。DNA和RNA层面检测各有优缺点，互为补充。
下半场：专题讨论
讨论问题：
讨论嘉宾：福建医科大学附属协和医院主治医师兰燕芹教授
兰教授观点：一、SAVANNAH研究的结果公布，确实颠覆了临床医生的认识。既往c-MET的异常主要局限于c-MET 14外显子跳突和c-MET扩增，且这部分患者占比较低。而在SAVANNAH研究中，既往TKI治疗耐药的患者中有约62%的患者出现c-MET蛋白过表达或基因扩增，结果显示，对于c-MET蛋白高过表达或基因高扩增患者，奥希替尼联合赛沃替尼治疗的ORR为49%，PFS为7.3个月。当然，临床医生在选择双靶药联合治疗的时候要确定患者是否是c-MET蛋白高过表达或基因高扩增。基于SAVANNAH研究，或许明年的CSCO指南会将c-MET蛋白表达作为病理检测的常规指标。二、c-MET过表达与c-MET的NGS检测是两个不同的概念，没有谁替代谁的这一说法。c-MET过表达检测的是蛋白层面，而NGS检测的是基因层面。
讨论嘉宾：福建省福州肺科医院胸外科副主任医师韩振中教授
韩教授观点：与兰教授的观点一致。此外，韩教授还与参会的其他教授一同探讨了其最近遇到的一位c-MET 14外显子跳突、不可手术的肺鳞癌晚期患者的治疗方案，与会听众学习颇深。