肺肉瘤样癌（Pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是一种罕见的肺恶性肿瘤，其发病率约占肺恶性肿瘤的0.1-0.4%，常见于有大量吸烟史的老年男性。PSC恶性程度高，病情进展快，预后差。早期PSC可选择根治性手术，但大多数患者因诊断较晚而错过最佳手术时机，且PSC对传统的放化疗不敏感。
近年来，随着下一代测序（NGS）、靶向治疗和免疫治疗的广泛应用，PSC的治疗有了更多的选择。一项针对32例PSC患者的中国NGS研究显示，TP53(69%)是最常见的突变抑癌基因。编码肿瘤细胞抗原p53的TP53基因是人类癌症中最常见的单突变基因。然而，目前还没有临床批准的靶向TP53突变药物。此外，Nalan A. Babacan的总结分析显示，近90%的PSC患者PD-L1表达≥1%，PD-L1表达水平与免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗效果显著相关。患者通过相关检测选择性应用ICIs的治疗效果明显优于传统放化疗。但由于PSC发生率低，ICIs的应用报道多为病例报道、回顾性总结分析和小样本II期临床试验，其不良反应、联合治疗、疗程等仍需进一步关注。
本研究报告了1例经一线常规化疗（白蛋白紫杉醇+顺铂）后调整为安罗替尼（Anlotinib）联合替雷利珠单抗（Tislelizumab）治疗的TP53突变晚期PSC病例，这是首个报道安罗替尼联合替雷利珠单抗治疗TP53突变PSC有效的病例。
病例
56岁男性，有吸烟、用药史，主诉胸闷、哮喘1周。体检结果如下：ECOG 4分，身高176厘米，体重46公斤。口腔结膜和下眼睑苍白。实验室检查：白细胞计数64.9×109/L，中性粒细胞绝对值59.95×109/L，血红蛋白57g/L，血小板计数377×109/L，HBsAb 153.2mIU/ml，HBcAb 8.52S/CO，HCV-Ab 9.29S/CO。乙型肝炎DNA、肝功能及自身免疫性抗体定量检测未见明显异常。胸部CT显示左肺占位较大，大小约13.2*11.1cm，密度不均，局部侵犯相邻支气管分支，相邻支气管分支变窄闭塞，左肺间质改变。
在CT引导下确定穿刺针尖位于病变部位(图1)，插入18G切割针，切割4个鱼样组织，用福尔马林固定标本。左肺肿块活检病理显示为低分化癌。免疫组化显示：肿瘤细胞Vimentin (+)，Ki67(约50%+)，CK-pan(散在弱+)，CK-L (+)，CKH(−)，CK7(散在弱+)，NapsinA(−)，TTF1(−)，CK5/6(−)，P63(−)，P40(−)，Syn(−)，EMA(−)，CD34(−)，Desmin(−)，S100(−)，MelanA(−)，FLI1(−)，SOX10(−)，INI-1(散在弱+)，趋向于肉瘤样癌(图2)。
图1
图2
研究者对患者的外周血进行靶向基因NGS测序。测序panel包含562个肿瘤相关基因。外周血NGS测序（含595个肿瘤相关基因）显示TP53第4号外显子突变（TP53 p.T125K突变），TMB为7.7 Muts/Mb，MSS稳定的，MMR基因无突变。根据患者意愿，研究者没有对其进行PD-L1表达检查。由于活检组织有限，肿瘤组织NGS无法进行。该患者诊断为左肺肉瘤样癌，处于IIIA期(cT4N0M0)。
患者接受多次红细胞悬液输注及肠外营养支持。2020年9月给予患者白蛋白紫杉醇（150mg，d1/d8）联合顺铂（20mg，d1-3）治疗。随后出现IV级骨髓抑制，并在周期的后半段放弃治疗。经口服安罗替尼（12mg/d）5天后，患者一般情况明显好转，无需依赖输血。9月29日，给予患者替雷利珠单抗200mg免疫治疗。半个月后，患者出现III级肝损伤，并伴有抗核抗体阳性。肝功能恢复后，于10月23日给予白蛋白紫杉醇（150mg D1）联合顺铂（20mg D1-3）、安罗替尼治疗。随访中患者发生II级骨髓抑制。
2020年11月再次发现III级肝损伤，自身抗体均为阴性。CT评估为PR（部分缓解）。肝功能恢复后，患者于11月24日给予安罗替尼联合替雷利珠单抗治疗第二个周期。不幸的是，12月22日再次发生II级肝损伤，丙型肝炎HCV-RNA为3.10×105 IU/ml，所以研究者暂停了所有抗肿瘤治疗。在2021年1月6日HCV-RNA为阴性。
2021年1月20日，患者开始接受抗病毒治疗，使用索磷布韦维帕他韦片(Epclusa)，并接受安罗替尼联合替雷利珠单抗进行第三周期治疗。随访中未见肝损伤，患者每月接受安罗替尼联合替雷利珠单抗治疗(图3)。患者最后一次复查是在2022年6月23日。体检结果：ECOG 1分，体重50kg。肿瘤指数、血常规、生化指标均未见明显异常。CT显示肺空腔再次缩小。
图3
根据患者的恢复情况，目前可以考虑转换治疗。但由于患者不愿意接受手术治疗，所以研究者继续给予患者维持性药物，并密切监测不良反应。
讨论
目前，ICIS靶向PD-1/PD-L1已成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗不可或缺的一部分，而PD-L1的表达水平是预测免疫治疗疗效的常用指标。既往研究表明PD-L1在PSC中高表达。Velchet报告称，69.2%(9/13)的PSC患者PD-L1表达阳性，在Yang Z研究中，36.5%(54/148)的PSC患者PD-L1表达阳性。Charlotte Domblides回顾性评估了37例PSC患者二、三线ICI治疗的疗效，结果显示，无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗后患者的ORR为40.5%，DCR为64.8%，中位OS为12.7个月。PSC患者仅接受常规化疗的OS为5-7.7个月，ORR为0-16.5%。这些数据表明免疫治疗对PSC患者是有效的。
抑癌蛋白p53是抑癌基因TP53的转录产物，是通过诱导细胞凋亡来预防细胞癌变和杀死癌细胞的关键因素。因此，p53经常被称为“基因组的守护者”。TP53突变是癌症中最常见的基因变异，在人类肿瘤中已经发现了近1000个等位基因。几乎所有的TP53突变都被认为会破坏野生型p53的活性，从而产生突变型p53蛋白，导致野生型p53功能障碍，促进细胞恶性转化。赖氨酸(K)残基乙酰化是影响蛋白质结构和基因表达的一种重要的表观遗传修饰。在p53的DBD（中心脱氧核糖核酸(DNA)结合域）上，存在一个重要的乙酰化位点K120，该位点由MYST HAT家族的三个成员（Tip60、MOF和MOZ）催化。Tip60和MOF在K120位点乙酰化p53以诱导促凋亡基因的表达。MOZ介导p53的K120乙酰化特异性增强其抗增殖活性。在癌症中，K120经常发生突变。肿瘤来源的p53突变（K120R）是Tip60介导的乙酰化有缺陷，从而取消了p53依赖性细胞凋亡激活，但对细胞生长停滞没有显著影响。除了K120乙酰化，p53的多模块结构使其成为进行多种共价修饰的完美平台。实际上，在大多数情况下，修饰之间存在着广泛的串扰。在本例中，患者的突变发生在靠近K120位点的125氨基酸上，可能存在附近的修饰串扰（一个修饰在其局部区域影响另一个修饰）。因此，氨基酸125突变可能产生与K120突变相似的结果，从而阻止细胞凋亡的激活并促进癌症进展。
临床前研究表明，TP53突变患者可能受益于Wee1抑制剂AZD1775。然而，尚未批准针对TP53的靶向治疗。幸运的是，研究表明TP53突变可以显著激活免疫检查点，启动效应T细胞，增加免疫因子表达水平。在肺癌免疫治疗中，TP53突变可能是免疫治疗的阳性预测因子。此外，研究表明吸烟者对ICI治疗更有可能产生反应。基于这些证据，研究者选择了抗PD-1免疫疗法。
替雷利珠单抗是一种抗PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，与其他PD-1抗体不同的是，它可以通过对Fc片段的独特修饰，避免与巨噬细胞上的Fc受体结合，从而消除ADCP效应，避免T细胞数量减少导致的抗肿瘤效应。替雷利珠单抗在治疗肺癌方面，已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于与化疗联合治疗晚期NSCLC。有报道使用PD-1抑制剂如Nivolumab、Pembrolizumab和Toripalimab治疗PSC。而本病例首次报道使用替雷利珠单抗治疗晚期PSC，肿瘤收缩几乎达到完全缓解。
患者有注射药物史，基线显示HBV-DNA阴性，HCV-Ab 9.29S/CO。抗肿瘤治疗前，丙肝筛查率较低。患者基本肝功能未见异常，且否认肝炎史，故未行HCV-RNA检测。据报道，HCV再激活可在化疗后发生，但HCV感染一般对化疗患者无不良影响。关于HCV对ICI治疗效果的研究较少，在ICI治疗过程中HCV的再激活也罕见。一项回顾性研究显示，114例HBsAg(+)癌症患者中有6例(5.3%)在接受ICI治疗后出现病毒再激活。预防性抗病毒治疗显著降低了病毒再激活的风险（1.2 vs.17.2%，p=0.004），并降低了HBV相关肝炎的发病率（1.2 vs.13.8%，p=0.019）。有报道称，1例基线HCV-RNA 152×105 IU/ml的55岁男性肝癌患者，首次Nivolumab（纳武利尤单抗）治疗后出现转氨酶升高和二级肝损伤。泼尼松治疗后肝损伤减轻，后续使用纳武利尤单抗未受影响。因此，在化疗和免疫治疗的患者中，当肝损伤发生时，应注意复查HBV-DNA和HCV-RNA。
据报道，有PSC患者尝试抗血管治疗。该患者首次入院时贫血严重，输血后病情难以好转。使用安罗替尼后，贫血明显改善，为后续治疗赢得了机会。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向VEGFR、EGFR和PDGFR以抑制肿瘤血管生成。安罗替尼已获批用于NSCLC、SCLC的三线治疗、软组织肉瘤和甲状腺髓样癌的二线治疗。在本病例中，患者对安罗替尼耐受良好，随访中没有观察到不良副作用。
抗血管生成药物与ICI联合具有增效作用。抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管生成来改善肿瘤微环境，而抗PD-1免疫治疗可以激活免疫细胞，促进血管正常化，两者形成正反馈循环机制。因此，抗血管生成治疗联合免疫治疗可协同作用于肿瘤细胞，提高疗效。患者放弃化疗后，采用安罗替尼联合替雷利珠单抗治疗至今。
据研究者所知，这是首个显示替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗TP53突变PSC有效的报道，也是为数不多报道HBV、HCV感染肿瘤患者化疗和免疫治疗的案例之一。免疫治疗联合抗血管生成药物治疗PSC可能是一种有潜力和前景的治疗策略，但其有效性和安全性还需要在更多的病例中进一步验证，并需要筛选更准确的人群。今后研究者将继续对患者进行随访，观察ICI治疗相关不良事件及相关耐药情况。
参考文献：
Li YF, Zhao XF, Tian Y, Xiao XY, Yan CY, Shen H. Case Report: Pulmonary sarcomatoid carcinoma complicating TP53 mutation treated successfully with Tislelizumab combined with Anlotinib-a case report. Front Genet. 2022 Jul 22;13:949989. doi: 10.3389/fgene.2022.949989. PMID: 35938033; PMCID: PMC9355298.