六种ALK TKI（克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼）已在多国获批ALK+晚期NSCLC一线治疗适应症。在Ba/F3细胞中，对于EML4-ALK变体1或3，在这六种ALK TKI中，洛拉替尼IC50最低。2022年，7篇摘要报告了CROWN更新的疗效和安全性数据。中位随访时间为36.7个月，洛拉替尼治疗患者的3年无进展生存率（PFS）为63.5%，中位PFS仍未达到。重要的是，洛拉替尼治疗患者的3年PFS2率为74.0%。接受洛拉替尼治疗的亚洲患者的3年PFS率与接受洛拉替尼治疗的总体人群相似。接受洛拉替尼治疗的EML4-ALK v3患者的中位PFS为33.3个月。中位随访时间为36.7个月，CNS不良事件的发生率为平均每位患者少于1起，大多数患者无需干预即可解决。这些数据表明，洛拉替尼可作为ALK+晚期NSCLC的较优治疗选择。
研究背景
2007年，在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现了间变性淋巴瘤激酶融合（ALK+），此后15年，对分子生物学的了解不断加深，例如EML4-ALK变体的差异及其对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的反应，以及TP53突变是不良预测和预后因素。该侵袭性NSCLC分子亚型占肺腺癌的5-10%，近年来，其治疗取得了巨大进展，多代ALK TKI已获批或正处于临床开发中。2017年，有研究显示，ALK+晚期NSCLC序贯使用克唑替尼和后代ALK TKI，总生存期可长达7.5年。因此，ALK+晚期NSCLC患者的初始治疗策略将影响这些患者在未来十年甚至以后的生存结果。
2022年，6种ALK酪氨酸激酶抑制剂（克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼）已在不同国家获批用于ALK+晚期转移性NSCLC的一线（1L）治疗（图1A）。在美国，3种ALK TKI（阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼）获得NCCN 1A类推荐，用于ALK+晚期NSCLC的1L治疗，依据的是关键随机3期试验（阿来替尼ALEX试验、布格替尼ALTA-1L试验、洛拉替尼CROWN试验）显示，与克唑替尼相比，接受这3种药物治疗的患者无进展生存期（PFS）显著延长。根据最初的CROWN数据，到2022年初，洛拉替尼已在美国、欧洲、日本和中国获批用于ALK+晚期NSCLC的1L治疗（图1B）。
图1. A 6种ALK TKI在各国获批ALK+晚期NSCLC 1L治疗时间线；B 洛拉替尼在各国获批ALK+晚期NSCLC 2L及以上和1L治疗时间线
尽管由于患者组成（脑转移患者比例、治疗阶段、种族）的差异，不鼓励进行跨试验比较，但作为胸部肿瘤学专家，我们必须基于最佳证据做出治疗决策，应该使用NCCN推荐的三种ALK TKI中的哪一种，即使缺乏直接的头对头比较数据。虽然NCCN指南的推荐传达了这三种ALK TKI之间的平衡感，但CROWN公布初步数据时，中位随访时间虽然较短，为18.3个月，但已经有足够的数据表明，洛拉替尼表现最好，在所有6项随机3期临床试验其HR最低。2022年，中位随访时间36.7个月（数据截止时间为2021年9月20日），三项国际会议呈现了七篇独立的摘要，更新了CROWN的有效性和安全性数据。尽管洛拉替尼在多国获批ALK+晚期NSCLC一线治疗适应症，但目前洛拉替尼尚未被临床医生广泛采用，原因包括以下几点：对阿来替尼的熟悉程度更高；CROWN试验缺乏成熟的洛拉替尼中位PFS，对洛拉替尼疗效没有概念；在阿来替尼后使用洛拉替尼有效，而洛拉替尼治疗进展后治疗选择有限；以及对中枢神经系统（CNS）副作用的担忧。为了消除这些顾虑，本文全面回顾了洛拉替尼在ALK+晚期NSCLC一线治疗中的表现，涵盖临床前数据，包括CNS穿透在内的药物学，七篇CROWN摘要更新数据，不良事件的发生及管理。
洛拉替尼相关研究
洛拉替尼设计的明确目标是最大限度地提高CNS穿透能力，另外的目标是尽可能多的克服克唑替尼治疗产生的获得性ALK耐药突变。因此，洛拉替尼是肿瘤学领域获批的首个具有高CNS浓度的大环化合物。
临床前研究显示洛拉替尼最有效
在6种已获批的ALK TKI中，洛拉替尼对野生型ALK激酶最有效，无论是EML4-ALK变体1还是变体3（两种最常见的EML4-ALK变体）（图2A）。EML4-ALK变体3对ALK TKI的敏感性较低，可能是由于其更紧凑的蛋白质构象导致了更高的细胞内蛋白质稳定性。此外，洛拉替尼除了对溶剂前沿突变ALK G1202R最有效外，还对获得性ALK耐药突变具有最广泛的抑制活性。
图2. A EML4-ALK变体1（v1）和EML4-ALK变体3（v3）Ba/F3细胞系6种ALK TKI IC50比较；B 血浆中阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼结合分数比较
在获得1A类推荐的三种ALK TKI中，洛拉替尼游离药物分数最高
洛拉替尼1期药代动力学（PK）研究表明，洛拉替尼游离血浆未结合分数约为34%，而阿来替尼为< 1%，布格替尼约为9%（图2B）。未结合药物部分是药物与靶激酶相互作用并穿透CNS的活性部分。
洛拉替尼实现高CSF浓度（CSF/血浆比0.77）
基于1-2 期试验研究中5名患者的脑脊液（CSF）浓度，洛拉替尼的游离CSF/游离血浆比约为0.77。根据来自1-2期试验的所有个体PK数据，对于所有100mg每日一次的患者，但不到一半的已知ALK G1202R突变的患者，游离洛拉替尼的预计CSF浓度远高于抑制野生型ALK激酶所需的水平。这些结果提示，一线使用洛拉替尼治疗或可防止ALK+肿瘤细胞在CNS积累，而使用洛拉替尼后下一代ALK TKI可能使其对溶剂前沿突变ALK A1202R占主导地位的ALK+ NSCLC疗效严重受限。
CROWN初步数据
CROWN公布初步数据时，洛拉替尼组的中位随访时间为18.3个月，克唑替尼组为14.8个月。盲法独立审查委员会（BIRC）评估的PFS报告风险比（HR）为0.28（95%置信区间 [CI]：0.19–0.41；P < 0.001）。重要的是，所有亚组分析均显示洛拉替尼治疗的PFS显著优于克唑替尼，包括基线有（HR = 0.20；95% CI：0.10 – 0.43）或无（HR = 0.32；95% CI：0.20 – 0.42）CNS转移的患者都获益于洛拉替尼治疗。
2022年AACR、ASCO和ESMO上CROWN数据更新（中位随访时间36.7个月）
中位PFS和3年PFS率
2022年CROWN数据更新，中位随访时间为36.7个月。BIRC评估的总体HR为0.27（95% CI：0.18 – 0.39），洛拉替尼的中位PFS仍未达到，即使在95% CI下限。尽管通常不鼓励进行跨试验比较，但在所有全球关键性ALK试验中，CROWN HR最低：ALEX HR = 0.50（95% CI：0.36 – 0.70），ALTA-1L HR = 0.48（95% CI：0.35 – 0.66），但洛拉替尼没有成熟的中位PFS数据，临床医生和患者对于与阿来替尼或布格替尼相比，洛拉替尼显著延长PFS很难有概念。
因此，我们进行了一项“里程碑式分析”，比较了所有三种ALK TKI达到BIRC评估的中位PFS时的中位随访时间。中位随访18.6个月时，阿来替尼达到成熟的BIRC评估的中位PFS，为25.7个月。中位随访24.9个月时，布格替尼达到成熟的BIRC评估的中位PFS，为24.0个月（图3A）。如图3A所示，到目前为止，ALEX和ALTA-1L都公布了三次数据，ALEX的最长中位随访时间为37.8个月，ALTA-1L为40.4个月。然而，在洛拉替尼中位随访时间为36.7个月，接近ALEX和ALTA-1L最近一次随访时，洛拉替尼的中位PFS仍未达到，提示洛拉替尼的最终中位PFS可能比阿来替尼或布格替尼的成熟的中位PFS长很多。
图3. A ALEX、ALTA-1L 和 CROWN数据公布时的中位随访时间，以及由盲法独立审查委员会（BIRC）评估的相应成熟的中位 PFS（如果有）；B 洛拉替尼（仅3年）、阿来替尼和布格替尼1年、2年、3年和4年PFS率比较；C 洛拉替尼进展后ALK TKI和化疗ORR，以及克唑替尼和洛拉替尼治疗患者的2年和3年PFS2率比较。
可以进行跨试验比较的数据是3年PFS率，洛拉替尼为63.5%，阿来替尼为46.4%（4年率为43.7%），布格替尼为43.0%（95% CI：34 – 51）（图 3B）。假设每年均下降约5%（从2年PFS率68.2%下降到3年PFS率63.5%），预测洛拉替尼将在第5年和第6年之间达到50%的PFS率是合理的，提示洛拉替尼的中位PFS可能为60个月左右（图3B）。
洛拉替尼显著延迟颅内进展时间（IC-TTP）
CROWN试验更新的基线脑转移患者数据保持稳定，HR = 0.21（95% CI：0.10 – 0.44）。在NSCLC中三种最常见的受体酪氨酸激酶（RTK）融合（ALK，ROS1，RET）中，ALK + NSCLC具有最高的CNS转移累积发生率，在诊断第6年达到>60%。虽然阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼均表现出优异的颅内总体缓解率（IC-ORR），但IC-ORR的直接跨试验比较存在偏倚和局限性，RECIST可测量的CNS转移灶通常是异质性的，要求病灶>1cm，既往放疗（>6个月前）或未经治疗的病灶进展。
值得注意的是，幸运的是，大多数ALK+晚期NSCLC患者诊断时无脑转移（ALEX入组患者中60%的患者，ALTA-1L中70.5%，CROWN中73.5%），因此，在这些ALK+ NSCLC患者中，IC-ORR用于评估ALK TKI的CNS疗效没有用。延缓/预防CNS进展至关重要，尤其是对于较为年轻的ALK+晚期NSCLC患者，这应该是选择ALK TKI作为一线治疗的重要考虑因素。
颅内进展时间（IC-TTP）是另一个指标，在三项试验中更加统一，因为无论基线转移情况如何，都需进行脑部影像学检查，用于评估ALK TKI是否改变ALK + NSCLC的自然病程，特别是在没有基线脑转移的患者中。阿来替尼的12个月颅内进展率为4.8%，而洛拉替尼和布格替尼均为1%。重要的是，根据更新的CROWN数据，随访3年时，颅内进展率保持在1%。中位随访时间为36.7个月时，在接受洛拉替尼治疗的112例基线未发生CNS转移的患者中，只有1例出现CNS进展。这转化为在基线没有CNS转移的患者中洛拉替尼的IC-TTP HR为0.02（0.002-0.14）。因此，3年时1%的颅内进展率是我们认为洛拉替尼作为ALK+晚期NSCLC 1L治疗较优选择的另一个重要原因，洛拉替尼可能改变ALK+ NSCLC的自然病程。洛拉替尼延缓CNS转移的能力与上述洛拉替尼可达到的CNS浓度密切相关。
一些患者没有这么幸运，26%的ALK+晚期NSCLC患者基线存在CNS转移，8/27例基线存在CNS转移的患者3年内出现颅内进展，IC-TTP HR为0.10（0.04–0.27），颅内进展风险降低90%。
1L洛拉替尼进展后后续治疗疗效
目前，绝大多数关于洛拉替尼耐药性的文献都是基于洛拉替尼用于二线或以上治疗，作为最后的手段，因为洛拉替尼开发较晚，且能够抑制最广谱的获得性ALK突变，包括难治的溶剂前沿突变ALK G1202R。序贯使用下一代 ALK TKI出现双获得性ALK顺式突变，代表在靶耐药机制，使所有当前的ALK TKI无效。然而，所有这些洛拉替尼耐药数据都来自既往广泛治疗的患者，如果将洛拉替尼用作1L 治疗，这些数据不太可能代表ALK+ NSCLC的自然病程。临床前研究显示，ALK L1256F突变导致洛拉替尼耐药，但阿来替尼可抑制该突变。因此，基于临床前研究，阿来替尼或许能够克服1L洛拉替尼耐药。
ASCO 2022呈现了来自CROWN试验的洛拉替尼和克唑替尼进展后的治疗。总体而言，在33例洛拉替尼治疗后疾病进展的患者中，36.3%的患者后续接受了阿来替尼治疗，27.2%接受了阿来替尼以外的ALK TKI治疗，36.3%接受了化疗联合或不联合免疫治疗或抗血管生成药物作为第一治疗选择。另一方面，在103例接受了克唑替尼治疗的患者中，93.2%的患者接受了ALK TKI治疗，以阿来替尼和布格替尼为主。洛拉替尼进展后的ALK TKI总缓解率（ORR2）为28.6%（95% CI：11.3–53.3），高于克唑替尼进展后的ALK TKI ORR2 15.6%（95% CI：9.0–24.5）。化疗ORR2相似，分别为16.7%（95%CI：2.1–48.4）（洛拉替尼后）和14.3%（95%CI：0.4–57.9）（克唑替尼后）（图3C）。重要的是，洛拉替尼后PFS2显著长于克唑替尼后PFS2（HR = 0.45；95% CI：0.298–0.672），克唑替尼后中位PFS2为39.6个月，而洛拉替尼后中位PFS2未达到。洛拉替尼进展患者的3年PFS2率为74.0%，而克唑替尼为51.7%（图3C）。尚未报告三种主要进展后治疗方案（阿来替尼、阿来替尼以外的TKI和化疗）对PFS2的贡献。阿来替尼与阿来替尼以外的ALK TKI对ORR2的贡献也没有报道。尽管如此，CROWN更新的PFS2数据应该可以稍微改变临床医生出于使用洛拉替尼后缺乏后续治疗选择的考虑，而不将洛拉替尼用于ALK+ NSCLC 1L治疗的状况，基于ORR2，洛拉替尼后ALK TKI优于化疗方案。
下一代ALK TKI使用顺序以最大化PFS1很重要
在等待洛拉替尼后化疗（联合或不联合免疫治疗或抗血管生成药物）、阿来替尼或其他ALK TKI的PFS2数据时，我们回顾了既往研究，发现如果洛拉替尼不是第一个ALK TKI，那么序贯下一代ALK TKI的PFS2和PFS3通常不会那么令人印象深刻。在洛拉替尼作为阿来替尼后续治疗的患者中，如果阿来替尼是既往唯一ALK TKI，洛拉替尼的PFS约为5.5个月（N = 15；95% CI：1.4 - 未达到）；如果阿来替尼是洛拉替尼前最后但不是唯一的ALK TKI，为5.6个月（N = 49；95% CI：4.1–8.2），几乎相同（图4）。在该1-2期洛拉替尼研究中，无论先前接受过几线ALK TKI治疗，布格替尼后紧接着进行洛拉替尼治疗患者的PFS2为4.8个月（N = 7；95% CI：1.4–未达到）（图4）。ALTA-2研究显示，阿来替尼后，布格替尼的中位PFS为3.8个月（N = 86；95% CI：1.9–5.4）（图4）。尽管比例有所下降，在ALK+晚期NSCLC中，克唑替尼仍被用作首个ALK TKI，可能序贯下一代ALK TKI治疗（图4）。根据PROFILE1004结果，克唑替尼（中位PFS = 10.9个月），克唑替尼后阿来替尼 [PFS2 = 7.1个月] 或布格替尼 [PFS2 = 16.7个月]，随后洛拉替尼，总PFS（PFS1 + PFS2 + PFS3）达23.6-32.4个月（图4）。当然，这种计算是高度人为的，并且以持续的在靶耐药为前提，没有考虑脱靶耐药机制使患者不能从持续的ALK TKI中获益，或者患者可能出现体能状态恶化，不能从一种治疗切换到另一种治疗。尽管如此，该计算使我们对ALK TKI序贯治疗结果有所了解，表现出迅速“递减获益”的趋势，PFS2（和PFS3）越来越短。相比之下，CROWN中洛拉替尼持续的PFS超过了所有累积PFS，形成强烈对比，强烈支持使用洛拉替尼用作1L治疗，获得最长的PFS1，PFS1是总PFS的主要决定因素。
图4. 总PFS比较示意图
CROWN中洛拉替尼对亚洲ALK+ NSCLC患者的疗效
在最初的CROWN亚组分析中，虽然所有亚组分析都显示，洛拉替尼治疗获益显著优于克唑替尼，但亚洲患者（HR = 0.47；95% CI：0.27 – 0.82）的获益似乎少于非亚洲患者（HR = 0.19；95% CI：0.11 – 0.32），尽管没有进行正式比较。在36.7个月时更新的亚组分析中，HR差异似乎仍然存在，亚洲患者（HR = 0.44；95%CI：0.26 – 0.75）的获益似乎少于非亚洲患者（HR = 0.20；95%CI：0.12 – 0.32）。这些对总人群的亚组分析基于亚洲种族（N = 131）。
在对来自亚洲的亚洲患者进行的单独和更精细的后续分析中（N = 120，患者来自亚洲不同国家和地区），BIRC评估的亚洲患者克唑替尼的PFS与研究者评估的不同。BIRC评估的克唑替尼的中位PFS为11.1个月（95% CI：9.2 – 14.8），而研究者评估的中位PFS为9.2个月（95% CI：7.2 – 12.7）。此外，研究者评估的3年PFS率为12%，而BIRC评估的为25%（更新的HR = 0.40；95% CI：0.23 – 0.71）。重要的是，接受洛拉替尼治疗的亚洲患者的3年PFS率为65%（BIRC评估）或67%（研究者评估），与BIRC评估的总体人群3年PFS率为63.5%基本相同。因此，亚洲患者洛拉替尼获益与总体人群相似，HR的“差异”是由于克唑替尼对照组的BIRC评估的PFS较高，导致HR较低。同样重要的是，在接受洛拉替尼治疗的亚洲患者中，只有8%的患者因不良事件而永久停药，而总体人群中这一比例为7.4%。这些数据与洛拉替尼治疗亚洲患者的1–2期试验和中国的洛拉替尼大型前瞻性2期试验中的疗效和安全性一致。
洛拉替尼在EML4-ALK变体3或TP53突变（TP53mt）患者中的疗效
生物学上，ALK+ NSCLC是NSCLC的一种极其异质的亚型，易位ALK激酶结构域可能有>90个融合伴侣。EML4-ALK融合约占ALK融合的85%，ALK基因的断裂位点为外显子20，EML4的断裂位点不同，因此产生不同的融合变体，三种最常见的EML4-ALK变体是变体1（E13; A20），变体2（E20; A20）和变体3（E6; A20）。EML4-ALK变体对ALK TKI的敏感性不同，可能是由于蛋白质稳定性造成的，因为所有ALK TKI都抑制野生型ALK激酶结构域，与EML4-ALK变体相似（图2A）。此外，TP53突变的存在已被证明是ALK+晚期NSCLC的不良预测和预后因素。
对阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼随机试验进行的回顾性研究报告了根据ctDNA EML4-ALK变体1和3以及TP53突变状态分类的PFS分析。与临床前和回顾性临床数据一致，在所有三种ALK TKI中，EML4-ALK v3的PFS均短于EML4-ALK v1（图5A）。尽管患者数量有限，但在EML4-ALK v3患者中，洛拉替尼治疗患者的中位PFS最长（33.3个月；95% CI：14.7 - 未达到），而25名阿拉替尼治疗患者为17.7个月，23名布格替尼治疗患者为16.0个月（图5A）。
图5. A 按ctDNA EML4-ALK v1与v3分类的PFS（CROWN、ALEX、ALTAl-1L）；B 按ctDNA TP53突变状态分类的PFS（CROWN、ALTA-1L）
在洛拉替尼治疗患者中，与TP53mt相比，TP53wt与PFS较长相关，差异接近显著（HR = 0.53；95% CI：0.27 – 1.04）。在阿来替尼（HR = 2.42；95% CI：1.26 – 4.32；P = 0.0027）和布格替尼（HR = 1.76; 95% CI：0.81 – 3.84；P = 0.154）治疗患者中，TP53mt与PFS较短相关。33例洛拉替尼（20.5个月）和23例布格替尼（18个月）治疗的TP53mt患者中位PFS相似（图5B）。
一线洛拉替尼治疗的神经系统副作用
洛拉替尼的CNS副作用通常是肿瘤学专家选择不使用洛拉替尼作为ALK+晚期NSCLC一线治疗的主要原因，因为对这一方面不熟悉。Bearz 等人较详细地描述了CNS不良事件的发生率。中位随访时间为36.7个月时，每位洛拉替尼治疗患者平均发生少于1起CNS不良事件（149名洛拉替尼治疗患者共发生103起事件）。总体而言，59%的患者无需干预，一半可自行消退。7/103（6.8%）起事件涉及剂量减少，20/103（19.4%）涉及剂量中断。重要的是，在16周内首次减少洛拉替尼剂量，在BIRC评估的IC-TTP方面没有差异。洛拉替尼组有7.4%的患者报告了导致永久治疗中断的不良事件，克唑替尼组有9.9%。
报告了EQ-5D-5L，5个维度（活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁）和5个反应水平的综合衡量，以及视觉模拟量表（EQ-VAS） 的全球健康评级。与基线相比，患者在洛拉替尼治疗后，EQ VAS和EQ-5D-5L指数评分更高。洛拉替尼与克唑替尼的EQ VAS评分存在显著差异（估计均数差，4.45；95%CI，0.94 – 7.96；P = 0.0132）。在治疗组之间未观察到平均EQ-5D-5 L指数评分的差异（P = 0.4781）。
洛拉替尼副作用管理
洛拉替尼的许多CNS不良事件都用非常抽象的术语“神经认知”副作用来描述，这对于不熟悉洛拉替尼的临床医生来说非常抽象。由于参与试验，我们已经对50多名ALK+患者进行了洛拉替尼治疗，并且作为转诊中心，我们准备了关于洛拉替尼不良事件的性质和出现时间表，包括发病时间和每个特定潜在副作用的具体治疗，这使得患者更容易接受洛拉替尼治疗。
洛拉替尼副作用出现时间和管理
认识到洛拉替尼所有副作用并非同时发生很重要。一些独特的认知副作用（幻觉：视觉，听觉，嗅觉；夜惊症/生动的梦境）发生于洛拉替尼治疗开始2周内，通常是自限性的并自行消退（图6）。许多早发性“认知”副作用，如幻觉和“夜惊症”，会随着时间的推移迅速自行消退。此外，如果这些幻觉或生动的梦境在最初的几周内没有发生，很可能永远不会发生。因此，在开始使用洛拉替尼之前告知患者这些副作用很重要，让患者有准备。
图6. 洛拉替尼治疗主要不良事件
我们的观察结果与CROWN报告的CNS不良事件一致，大多数没有进行干预，因为是自限性的（幻觉、生动的梦境）。冲动控制副作用（如容易激动、生气）发生在洛拉替尼治疗开始后的4-8周内。对于仍在全职工作的患者，特别是在高压力环境中，洛拉替尼治疗前2个月是评估洛拉替尼是否影响冲动控制的重要时间，如果出现该副作用，可将剂量从100mg减少到75mg，通常足以减轻副作用。人格改变和一些精神副作用在脑转移或接受过脑部放疗的患者中更为普遍。因此，对于大多数新诊断为ALK+晚期NSCLC且诊断时没有脑转移的患者，在发生脑转移之前开始使用洛拉替尼是另一个重要的考虑因素。
如有必要，剂量减至75mg每日一次通常可以解决绝大多数这些认知副作用，如冲动控制问题或人格改变（特别是在年龄较大和先前接受过脑转移放疗的患者中）。高胆固醇血症和高甘油三酯血症可分别使用他汀类药物和鱼油控制。依折麦布和非诺贝特可以分别增强高胆固醇血症和高甘油三酯血症的管理。
讨 论
NCCN指南将阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼这三种ALK TKI作为ALK+晚期转移性NSCLC患者一线治疗1A类推荐。虽然通常不鼓励进行跨试验比较，但现实情况是肿瘤学专家和患者必须做出决定。CROWN初步数据已有力表明洛拉替尼优于克唑替尼，12个月PFS率为78% vs 39%，HR为0.28，优于阿来替尼ALEX试验和布格替尼ALTA-1L试验。有研究者对ALK TKI进行了三项单独的荟萃分析，都报告了下一代ALK 抑制剂（如洛拉替尼）的疗效，尽管所有三篇手稿都引用了2020年CROWN初步数据。很多时候，洛拉替尼的疗效没有受到质疑。临床医生似乎普遍持保留态度，如洛拉替尼后续的治疗方案有什么，是否存在？许多临床医生可能不熟悉，因此担心CNS不良事件的发生率、严重程度和管理。
本综述整合了2022年以7篇摘要形式呈现的CROWN更新数据（2篇已发表），旨在解决这些顾虑。总体而言，在33例接受洛拉替尼治疗后疾病进展的患者中，36.3%接受阿来替尼治疗，27.2%接受阿来替尼以外的ALK TKI治疗，36.3%接受化疗联合或不联合免疫治疗或抗血管生成药物治疗作为首选治疗选择，令我们惊讶的是，接受ALK TKI治疗的患者ORR2中等，为28.6%。重要的是，与克唑替尼后治疗相比，洛拉替尼后治疗结局（PFS2）显著较优（HR = 0.45；95% CI：0.30 – 0.67），洛拉替尼后3年PFS2率为74%，提示洛拉替尼较长的PFS1对于改善治疗总持续时间至关重要。图4展示了ALK TKI序贯治疗累积使用情况。
管理而不是担心洛拉替尼的CNS相关不良反应是洛拉替尼长期治疗的关键。这需要开药的经验，需要熟悉洛拉替尼的副作用及其发生时间。本文提供了副作用时间表，可以发给患者，以便他们了解主要的特异性AE（图6）。有效地识别和管理AE，可能需要减少剂量，最终将使患者能够长期获益于洛拉替尼治疗。
第四代ALK抑制剂如NVL-655（NCT05384626）正在开发中。虽然最初的目标是在ALK TKI耐药领域提供安全性和有效性数据，但如果与当前标准一线ALK TKI（阿来替尼，布格替尼或洛拉替尼）相比，PFS1显著较长，可能会再次改变ALK +晚期转移性NSCLC的治疗格局。
可能再经过几年的随访，洛拉替尼的中位PFS达到，全球临床医生对洛拉替尼的疗效有进一步了解，但现在诊断为ALK +晚期转移性NSCLC的患者不能一直等到“成熟”PFS达到。目前就可考虑洛拉替尼用于ALK+晚期转移性NSCLC一线治疗，是较优选择之一。
参考文献：
Ou SI, Lee ATM, Nagasaka M. From preclinical efficacy to 2022 (36.7 months median follow -up) updated CROWN trial, lorlatinib is the preferred 1st-line treatment of advanced ALK+ NSCLC. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 May 13;187:104019. doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.104019. Epub ahead of print. PMID: 37187318.