神经内分泌癌（NECs）是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，WHO将其分为低级别和高级别两类。高级别NECs进一步分为小细胞神经内分泌癌（SCNEC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。SCNEC是一种最常见的、低分化的亚型，大多发生在肺部，少数发生在消化道和妇科。SCNEC仅占妇科恶性肿瘤的2%，通常发生在子宫颈和卵巢。妇科SCNEC（SCNEC-GT）淋巴结转移和远处转移发生率高，预后不良。SCNEC-GT的治疗方案通常包括手术，放疗和铂类化疗，但由于疾病罕见，尚没有诊疗指南。本文报道了一例66岁SCNEC-GT女性患者，同时伴有子宫内膜样腺癌，鳞状细胞癌和腺鳞癌。到2021年12月，患者无进展生存期（PFS）已超过27个月，并且经手术，化疗和免疫治疗后维持完全缓解。由于患者同时存在四种病理类型，这很罕见，而且患者持续获益于治疗，特别是免疫治疗，我们决定报道该病例。
病 例
一名66岁的女性于2019年7月入院，主诉绝经后阴道出血以及腹胀症状。体格检查发现子宫增大，就像怀孕4个月一样，触摸有轻微疼痛。患者否认有其他疾病史，癌症家族史以及吸烟或饮酒习惯。血清肿瘤标志物（CEA，CA199，CA125，CA153和AFP）和生殖激素（睾酮，雌二醇，孕酮，催乳素，促卵泡激素和黄体生成素）未发现异常。腹部CT扫描显示有一不规则和不均匀的肿块（92×93 mm），从子宫底一直延伸到子宫颈，增强不均匀（图1A）。此外，双侧卵巢中有增强的肿块（左20×15mm，右24×25mm）（图1B）。MRI显示子宫内肿块在T1WI呈中等信号，T2WI呈混杂（高或中等）信号，DWI呈明显高信号（图1C，D）。
图1. 治疗前的影像学检查结果
该患者于2019年7月26日接受了全子宫及双侧附件切除姑息性手术。术后病理显示，该患者为小细胞高级别NEC，已浸润整个子宫肌层，而且左侧宫旁切缘为阳性。双侧卵巢和右侧输卵管也被NEC侵犯，并伴有淋巴血管侵犯。此外，在右侧输卵管和子宫颈中分别发现中低分化子宫内膜样腺癌和腺鳞癌。肠系膜结节被诊断为NEC合并中高分化鳞状细胞癌的转移灶。除此之外，在腹水中发现了核质比增高的非典型细胞，提示NEC。根据术后病理，肿瘤原发部位可能是子宫，根据FIGO分期标准，肿瘤为IV期。PD-L1表达阴性，肿瘤比例评分低于1%。p16表达阳性。病理结果如图2所示。使用覆盖457个癌症相关基因的panel对子宫肿瘤组织样本进行了NGS检测，共检测到15个变异，包括12个SNV和3个indel。肿瘤突变负荷（TMB）为13.14 Muts/Mb。微卫星稳定（MSS），与免疫组化结果一致。
图2. 病理结果
术后1个月（8月27日），CT扫描发现腹膜后、主动脉周围、下腔静脉和双侧髂血管，有多处淋巴结肿大，而术前CT扫描未发现这些情况（图3A，B）。因此，尽管未进行活检来确认病理，但根据影像学检查结果，患者出现疾病进展。自2019年9月4日起，进行每3周1次化疗（紫杉醇，300 mg d1 + 卡铂，450 mg d1）联合免疫治疗（特瑞普利单抗，240 mg d1）。经过2个周期的治疗，病灶明显缩小，根据RECIST 1.1评估标准，达到部分缓解（PR）（图3C）。然而，患者出现严重的恶心和呕吐，于是第3个周期进行了特瑞普利单抗单药治疗。第4到第6个周期，再次进行联合治疗。经过6个周期的治疗，仍然评估为PR，于2020年1月开始接受每3周1次特瑞普利单抗单药维持治疗。这期间，病灶持续缩小并达到完全缓解（CR）（图3D）。由于经济原因，患者于2020年6月停止特瑞普利单抗维持治疗，每3个月进行一次复查。2021年12月在当地一家医院进行了最近的CT扫描，提示依然CR。截至2021年12月，患者PFS已超过27个月。
图3. 治疗期间的影像学检查结果
讨 论
碰撞瘤和复合瘤同时含有两种以上不同组织学类型的肿瘤成分，仅占妇科恶性肿瘤的1-6%，发病原因尚不明确。具有相似来源的胚胎组织在致癌物的作用下可能会产生相似的组织学亚型，但是该患者肿瘤的病理亚型不同。病毒感染或基因突变等其他因素也可导致此类疾病。Alejo等人发现p16在宫颈NEC中的表达率高达89%，与人乳头状瘤病毒（HPV）阳性检查结果一致。此外，HPV18在NEC中的阳性率高于其他类型的宫颈癌。一项包括41项研究涉及228个病例的系统回顾研究得出了类似的结论。我们的病例同时有SCNEC、子宫内膜样腺癌、鳞状细胞癌和腺鳞癌这四种病理亚型，这非常罕见。SCNEC是主要成分，从子宫延伸到输卵管、卵巢和子宫旁，但起源未明，可能由其他组织学类型的癌症演化而来，也可能独立发生。p16表达呈阳性，考虑与HPV感染相关。
SCNEC-GTs分化差，侵袭性强，诊断时通常表现为巨大肿块，有深部肌层浸润。在大多数病例中观察到淋巴血管侵犯，远处转移也很常见。由于容易早期发生局部扩散和全身扩散，预后极差。然而，由于SCNEC-GT的罕见性，尚没有诊疗指南。SCNEC的管理主要基于对小细胞肺癌（SCLC）和常见妇科恶性肿瘤的回顾性研究，这些研究的规模和治疗经验有限。除此之外，Hainsworth TEP方案被推荐用于治疗原发灶未明癌，这或许可以作为SCNEC的一种替代治疗方案，尤其是对于那些同时具有不同组织学类型的癌症。近年来，相比依据组织学分类指导治疗，分子学和免疫学研究对癌症治疗方案的确定更具指导意义。
免疫检查点抑制剂（ICIs）在NECs，特别是在复发和进展性病例中的价值，引起了关注。Wang等人报道了一例肺大细胞NEC，TMB高，对帕博利珠单抗有持久反应。基于CheckMate-032、Impower-133、Keynote-028和KEYNODE-158试验，FDA批准了纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和帕博利珠单抗用于治疗SCLC。除此之外，阿替利珠单抗联合化疗被推荐用于广泛期SCLC的一线治疗。仅有少数病例中报道了ICIs在NECs-GT中的活性，主要在宫颈。Paraghamian等人使用纳武利尤单抗治疗一名复发性、转移性、PD-L1阴性的宫颈SCNEC患者，经评估达到CR。Sharabi等人报道了一例转移性、化疗难治性、TMB高的宫颈NEC患者，经纳武利尤单抗联合放疗治疗，达到CR，并维持了近10个月。本文患者接受了5个周期的化疗和PD-1抑制剂联合治疗，然后是约半年的PD-1抑制剂巩固治疗。截至2021年12月，患者的PFS已超过27个月，表明了ICIs在SCNEC-GT中的潜在价值。
然而，在一项II期研究中，没有患者获益于帕博利珠单抗单一疗法，这项研究涉及7名小细胞癌患者（6名宫颈癌患者和1名外阴癌患者），入组标准不包含PD-L1表达水平。因此，在临床实践中，确定哪些患者可能获益于ICIs是必要的。PD-L1表达和MSI-H是公认的能获益于ICIs治疗的有效标志物。此外，先前的研究表明dMMR也是生物标志物，但生殖系统NECs大多数为MSS，PD-L1表达阴性。我们的病例也是PD-L1阴性和MSS，但TMB为13.14 Muts/Mb。通常，当TMB值高于10 Muts/Mb时被视为TMB高，TMB高的肿瘤会产生大量新抗原，被免疫系统识别的可能性更高。因此，免疫治疗对TMB-H肿瘤疗效更好。Keynote-158试验发现，在10种癌症（包括神经内分泌肿瘤）中，接受帕博利珠单抗治疗的TMB-H患者的总缓解率较高。因此，FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗TMB-H实体瘤成人和儿童患者。本文患者经PD-1抑制剂治疗达到CR，并持续获益于免疫治疗，可能TMB高相关。
我们患者接受了约9个月的PD-1抑制剂治疗。在III期临床试验中，免疫治疗通常最多持续2年或直到疾病进展，但至于免疫治疗持续多久最佳，尚没有定论。在接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，接受了2年治疗的患者与接受治疗直到疾病进展的患者的总生存期（OS）没有显著差异。Antonia等人建议将治疗时间限制在1年之内，因为III期NSCLC患者在同步放化疗后获益于为期1年的度伐利尤单抗巩固治疗，但Checkmate 153试验表明，在接受纳武利尤单抗治疗的转移性NSCLC患者中，治疗时间超过1年的患者PFS和OS优于仅接受1年治疗的患者。因此，是否治疗时间越长预后越好仍没有定论。在临床治疗中关于ICIs最佳持续治疗时间的研究仍是一项挑战。先前的研究发现，对治疗的反应程度可能与预后有关，达到CR可协助决策是否停止ICIs治疗。
本文患者在联合治疗后达到PR，并在免疫巩固治疗期间达到CR。此外，患者在免疫治疗结束后约18个月内没有出现疾病进展。由于免疫治疗可产生记忆T细胞，因此治疗停止后依旧有抗肿瘤效果。在OAK试验中，119名NSCLC患者在随机分组后接受阿替利珠单抗治疗，活过了24个月，其中21%的患者最佳获益为疾病进展，40%的患者PD-L1阴性，表明长生存期并不仅仅局限于对治疗有反应的患者。在CA209-003研究中，只有56%的接受纳武利尤单抗治疗活过5年的NSCLC患者完成了最大周期的治疗。Checkmate 017和Checkmate 057研究也观察到了患者持续获益。这些结果表明ICIs对生存期的改善可能不仅仅与治疗时长相关。
本文报道了一名患者同时有SCNEC、子宫内膜样腺癌、鳞状细胞癌和腺鳞癌这四种病理亚型，这非常罕见。患者TMB-H，经手术、化疗和免疫治疗，PFS超过27个月。对PD-1抑制剂的持续反应表明了免疫治疗在SCNEC-GT中的潜在价值，TMB-H患者有可能获益于免疫治疗。
参考文献：
Su X, Zhou X, Xiao C, Peng W, Wang Q, Zheng Y. Complete Response to Immunotherapy Combined With Chemotherapy in a Patient With Gynecological Mixed Cancer Mainly Composed of Small Cell Neuroendocrine Carcinoma With High Tumor Mutational Burden: A Case Report. Front Oncol. 2022 Jun 20;12:750970. doi: 10.3389/fonc.2022.750970. PMID: 35795045; PMCID: PMC9251297.