HER2是几种恶性肿瘤中过度表达的表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员。HER2靶向治疗常被用于胃癌和乳腺癌中，但一些研究表明HER2靶向治疗在其他癌症中也有作用。这其中就包括涎腺导管癌（SDCs)，在基因分析研究中涎腺导管癌的出现通常与HER2的过表达或扩增有关。最近，新的第二代和第三代抗HER2药物已经出现，包括 Ado-trastuzumab Emtansine （T-DM1）和Enhertu（ Fam-trastuzumab deruxtecan）。在乳腺癌和胃癌中，用这些新药反复靶向HER2受体已被证明是一种有效的治疗策略，这表明这些药物在涎腺导管癌的耐药环境中也可能发挥着潜在作用。尽管迄今为止的文献表明，T-DM1和Enhertu都有希望治疗唾液腺癌症，但迄今为止还没有研究去评估T-DM1治疗失败后， Enhertu的治疗疗效。
本报告描述了一名来自左腮腺多形性腺瘤伴HER2扩增的高级别IV期SDC患者。尽管患者对多种治疗方案有初步反应，这些方案包括顺铂辅助放化疗；Neratinib（Nerlynx）,Neratinib是HER2和EGFR激酶的双重抑制剂；以及T-DM1，T-DM1是一种HER2靶向的单克隆抗体和微管毒素的抗体-药物结合物,但患者病情仍在发生恶化；然后患者在接受Enhertu治疗后上实现了持续的完全治疗反应。
患者为一名67岁白人男性，症状为左耳不适，面部麻痹。核磁共振（MRI）检查结果显示左侧有一个3厘米的腮腺肿块，没有淋巴结肿大。患者进行核芯针穿刺活检，病理结果显示腺癌伴神经浸润。患者接受腮腺切除术，结果与T4aN0 SDC 多形性腺瘤一致，并完成顺铂辅助放化疗6周。9个月后，患者出现了严重的背痛。影像学检查结果显示患者出现新的T8椎体压缩性骨折，与转移性疾病和即将发生的脊髓压迫有关。患者接受T5至T10脊柱后路融合术和T8肋骨横突切除术。与原发腮腺肿瘤一致，手术病理检查结果显示为转移性腺癌，免疫组化（IHC）结果显示雄激素受体（AR）为阳性，ERBB2 （HER2）发生扩增，以及DNMT3A突变，肿瘤基因检测结果显示微卫星稳定（MSS）。通过免疫组化进行的额外HER2染色结果显示>10%的SDC细胞中有强烈的周膜染色，评分为3+。
PET（正电子发射型计算机断层显像）结果显示患者弥漫性骨转移病遍及颈椎、胸椎、左肩胛骨、肋骨和股骨头。患者接受了额外的胸椎立体定向放射治疗，并开始使用地诺单抗（Denosumab）进行骨定向疗法。患者没有接受AR靶向治疗。鉴于患者已知的HER2扩增，患者也符合在SUMMIT临床试验中使用Neratinib的资格。尽管患者起初得到完全缓解，但治疗开始7个月后，间隔对患者进行PET检查结果显示双侧肺结节的大小和数量在增加，因此终止了治疗。鉴于病情恶化，患者被转用T-DM1进行治疗。患者接受T-DM1治疗5个月后的随访PET结果显示放射学完全缓解。但在T-DM1治疗10个月后，PET检测结果显示肺结节和骨病的疾病负荷增加了。患者开始接受Enhertu进行治疗，患者治疗2个月后病情得到完全缓解（图1）。在撰写该本文时，患者在过去的7个月中PET结果显示没有任何复发或转移的证据，患者继续每4个月进行一次PET检测。患者对药物的耐受性很好;不良反应包括短暂性疲劳、1级恶心、呕吐和胃轻瘫。
图1
本报告描述了一例HER2扩增的转移性癌前多异型腺癌患者，患者在接受Enhertu治疗后显示病情完全缓解，尽管患者在接受Neratinib和T-DM1治疗后病情发生了进展。据目前所知，还没有类似的病例报告被报道出。
在药理学上，Enhertu是一种抗体药物结合物，由一个抗HER2抗体、一个肽连接物和一个拓扑异构酶I抑制剂组成。从结构上看，与以前的抗HER2药物相比，该药物经过优化，即使在HER2低表达的情况下也能提高疗效。一般来说，该药物的耐受性良好，但明显的毒性反应包括骨髓抑制和间质性肺病。
据报道，在涎腺癌中HER2过度表达的患病率为7%至56%，并且已被证明因组织学亚型而异，在涎腺导管亚型中的患病率较高，这突出了肿瘤基因检测在治疗决策的实用性。NCI-MATCH试验评估了T-DM1在HER2扩增的非乳腺癌和非胃食管恶性肿瘤中的疗效，并发现了其在涎腺肿瘤中有持久部分反应的证据。在一项更大的Basket II期试验中，10名HER2扩增的涎腺肿瘤患者接受了T-DM1治疗。患者总体反应率为90%，并且50%的患者显示完全缓解。然而，迄今为止，很少有研究评估了Enhertu对涎腺肿瘤的治疗疗效。在包括8例涎腺癌在内的异质性实体瘤队列中评估Enhertu的初步结果显示，HER2扩增的涎腺肿瘤患者对Enhertu有反应，但需要进一步研究。虽然患者接受Neratinib和T-DM1治疗后病情发生了进展，但患者随后接受Enhertu后病情得到了完全缓解，这表明该药物在复发性HER2扩增性涎腺癌患者中具有潜在的治疗作用。
在乳腺癌和胃癌治疗中，Enhertu对先前治疗后出现疾病进展的患者显示出良好的治疗疗效。根据DESTINY-Breast01试验数据显示，Enhertu对已接受过T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者显示出持久的抗肿瘤活性。DESTINY-Gastric01试验选择了晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者，这些患者既往至少接受过2种治疗方案，其中至少接受过1种包括抗HER2药物。患者随机接受Enhert或医生选择的化疗方案。Enhert与客观缓解率的增加和总生存率的改善有关。患者对Enhert的疗效反应也表明，先前治疗的耐药性可能是通过HER2变异或下调以外的机制发生的。对其他药物耐药性可能是通过底物特异性药物外排转运体的表达增加而发生的，或者在对T-DM1耐药的情况下，通过有丝分裂突变逃逸发生的。还需进一步研究来阐明耐药性的机制。
本病例报告显示，在复发、转移性涎腺导管癌的情况下，患者对Enhert有完全治疗反应，且毒性有限。该研究提示，HER2靶向治疗可能作为涎腺导管癌的一种治疗途径，类似于目前用于HER2扩增的乳腺癌和胃癌的模式。
参考文献：
Shukla ND, Chiang RS, Colevas AD. Metastatic Parotid Gland Carcinoma With ERBB2 Amplification With Complete Response to Fam-Trastuzumab Deruxtecan. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Feb;20(2):102-104. doi: 10.6004/jnccn.2021.7089. PMID: 35130504.