【病例】SMARCA4突变的NSCLC患者，使用尼达尼布治疗免疫检查点抑制剂相关肺炎

图1 （A）患者的时间线。（B）一系列随时间变化的具有代表性的不同截面胸部CT图像。

活检标本病理结果为低分化腺癌，免疫组织化学染色显示:CK(+)、CK7(+)、TTF1(−)、NapsinA(−)、BRG1(−)、INI1(+)、Calretinin(−)、WT-1(−)、Ki-67(+，50%)、PD-1(lymphocyte+,10%)、PD-L1(polyclonal EIL3N)、肿瘤细胞(+)<1%。常规9种基因突变检测(EGFR、KRAS、BRAF、HER2、NRAS、PIK3CA、ALK、ROS1和RET)未发现驱动基因变异。患者最终诊断为T3N3M0期，ⅢC期左上肺腺癌。

排除一系列禁忌证后，患者于2022年5月28日进行AP化疗(培美曲塞二钠，500mg/m2，第1天，每3周1次，联合卡铂，AUC为5 ~ 6，第1天，每3周1次)和卡瑞利珠单抗(抗PD -1, 2mg/kg，每3周1次)治疗（图1A）。在2022年8月16日准备第4轮联合治疗时，胸部CT扫描显示原发肿瘤病灶显著缩小，但双肺基底段及胸膜下区出现间质异常（图1B），并伴有呼吸窘迫。停止联合治疗，开始吸氧，并加用甲泼尼龙（40mg/day）（图1A）。实验室检查示白细胞计数、c反应蛋白水平未见异常，血清肿瘤标志物：癌胚抗原CEA 72.3ng/mL (0 ~ 5ng/mL)，涎液化糖链抗原KL-6 1454U/mL（0 ~ 200ng/mL）（图2）。患者被诊断为卡瑞利珠单抗相关性肺炎3级。由于呼吸困难，未进行支气管镜检查。皮质类固醇治疗1周后，症状无明显缓解。依据影像学报告，决定使用尼达尼布(100mg, 2次/d)。皮质类固醇治疗联合尼达尼布治疗1个月后，患者胸部影像学显示的间质异常有所改善（图1B）。于2022年9月22日重启卡铂联合培美曲塞化疗，并使用尼达尼布维持治疗。在接下来的4个月随访中，患者临床症状进一步改善，间质异常和原发肿瘤病灶稳定（图1），血清CEA和KL-6水平显著降低（图2）。

图2 CEA和KL-6水平在患者病程中的变化。

讨 论

SMARCA4基因位于染色体19q13，编码BRG1蛋白。BRG1蛋白是SWI/SNF染色体重塑复合体的催化异二聚体的一个亚单位，具有ATP酶活性。SWI/SNF复合物由3个亚基组成：ATP酶催化亚基SMARCA4(BRG1)/SMARCA2(BRM)；高度保守的核心亚基SMARCB1(编码INI1蛋白)、SMARCC1和SMARCC2；以及功能特异性辅助亚基PBRM1和ARID1A。本文患者肿瘤组织的免疫组化染色显示BRG1表达缺失，提示SMARCA4缺失，INI蛋白的阳性表达也符合SMARCB1的高度保守特征。SMARCA4具有多种生物学功能，通过染色质重塑参与调节基因表达、分化和转录。SMARCA4突变存在于多种癌症中，包括10%的NSCLCs。

在临床特征方面，大多数BRG1缺陷型NSCLC患者为吸烟者，通常在诊断时已处于晚期。既往的免疫组织化学(IHC)结果显示，超过80%的NSCLC肿瘤可归类为腺癌，尽管有一部分不表达甲状腺转录因子-1 (TTF-1)，而TTF-1是一种特异性腺癌标志物。这一发现与本文患者的病理结果一致。在NSCLC中，SMARCA4很少与某些靶向驱动基因(如EGFR、ALK、MET、ROS1和RET)共突变，但与其他基因突变(包括KRAS、TP53、STK11和KEAP1)共突变的频率较高。在本文病例中，常规的9种驱动基因筛查结果为阴性，因此患者不适合接受靶向治疗。SMARCA4突变与肺癌患者预后相关性日益受到关注。1项对晚期NSCLC的回顾性研究发现，与野生型组相比，SMARCA4突变型患者的总生存期较短，而BRG1-del组的生存期最差。此外，携带BRG1缺陷的NSCLC患者对传统的铂类化疗反应不佳。这类癌症患者的特点是缺乏可作为治疗靶点的基因突变、对化疗不敏感、治疗方案少和预后较差。

在本文病例中，患者接受化疗和ICI联合治疗后，临床症状和原发肿瘤病灶在早期得到改善。多项研究表明，ICI相关免疫治疗可改善SMARCA4突变型NSCLC患者的预后。Naito等人报告了1例无靶向驱动基因突变且PD-L1表达阴性的SMARCA4缺陷型NSCLC患者，该患者接受纳武利尤单抗作为四线治疗后持续缓解。这提示，对于PD-L1常表达为阴性的此类患者，ICI可能是一种潜在且有前景的方案。从机制上讲，这一治疗方案的益处可能与肿瘤突变负荷增加和肿瘤组织的免疫细胞浸润有关。然而，其他研究表明，在SMARCA4突变的NSCLC患者中，ICI与改善临床结局之间无明显相关性。值得注意的是，ICI在这些患者中显示出较差的治疗效果，尤其是在携带KRAS共突变的患者中。这些研究结果相互矛盾的主要原因是大多数证据是来自回顾性研究和样本量较小的病例报告。确定ICI治疗SMARCA4突变型NSCLC患者的潜在机制，如肿瘤突变负荷和肿瘤微环境中的免疫细胞浸润，可能对将从ICI获益的SMARCA4突变型NSCLC患者分层具有重要意义。

ICI在肿瘤尤其是晚期肿瘤患者的治疗中具有革命性意义，已逐渐成为肿瘤治疗的核心支柱。然而，随着ICIs在临床的广泛应用，其独特的作用机制导致了越来越多的免疫相关不良事件(irAEs)。irAE可累及几乎所有器官系统，发病时间差异较大，从给药后数日至数月不等。虽然大部分的毒性是轻微和可逆的，但仍有0.3%~1.3%的irAEs是致命的，如免疫相关性肺炎，这是ICI发病和死亡的主要来源之一。最常见的临床表现为干咳、呼吸困难和氧饱和度下降。典型影像学表现为双肺磨玻璃影，其他影像学表现包括间质性肺炎和机化性肺炎。超过85%的肺炎患者对糖皮质激素和ICI停药有应答，但一些患者的影像学表现持续至少1~2年。

本文患者在首次抗PD-1治疗后约3个月出现irAEs，胸部CT显示双肺基底段及胸膜下区出现间质异常，经皮质类固醇（ICI停药）治疗1周后，症状无明显缓解。患者接受皮质类固醇联合尼达尼布治疗，影像学有所改善。

尼达尼布是一种口服的多靶点细胞内酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已广泛应用于特发性肺纤维化(IPF)的治疗。近年来，多项精心设计的临床试验发现，它可显著降低用力肺活量的年下降速率，因此已被批准用于具有纤维化表型的慢性间质性肺疾病。然而，其在免疫相关性肺炎中的作用尚不清楚。Fang等人发现尼达尼布对靶向治疗相关的间质性肺炎有显著效果，并为不适合皮质类固醇治疗的患者提供了有前景的方案。另1项研究报告，尼达尼布联合皮质类固醇预防了IPF和NSCLC患者中由阿替利珠单抗(PD-L1抑制剂)诱发的肺炎。机制上，尼达尼布可通过促进血管正常化、增加肿瘤内免疫细胞浸润和活化、上调肿瘤细胞表面MHC-I和PD-L1表达，从而减少PD-L1抑制剂导致的肺部并发症并增强ICI疗效。本例患者在停用ICI并使用皮质类固醇治疗1周后临床症状无明显缓解。加用尼达尼布后，临床症状开始持续缓解，连续胸部CT显示肺部病变明显改善，为后续重新开始抗肿瘤治疗提供了机会。

KL-6是黏蛋白MUC1和MUC16的细胞外域表位，主要在Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞中表达。KL-6是肺纤维化诊断和预后的潜在血清生物标志物。在本文患者中，KL-6水平在irAEs发生后显著升高(irAEs与间质趋势相关)，在尼达尼布治疗期间下降，这与影像学改善一致。

尼达尼布最初作为一种抗肿瘤药物开发，除了在肺纤维化治疗中表现良好外，还因其多靶点功能而发挥了抗肿瘤活性的作用。1项针对复发性晚期NSCLC患者的多中心Ⅲ期临床试验(LUME-Lung1)显示，尼达尼布联合多西他赛是一种有效的二线治疗方案，尤其是对于腺癌患者。1项荟萃分析报告，尼达尼布联合多西他赛作为二线治疗的效果良好，并且在PD-L1低表达的患者中显示出更好的疗效，以上研究报告都支持尼达尼布联合多西他赛的临床应用。在本文病例中，重新开始化疗并继续使用尼达尼布后，患者病情好转，随访CT显示原发肿瘤病变稳定。

本文研究有几个局限性，尽管进行了常规9种致癌驱动基因突变检测，但患者未接受SMARCA4检测。IHC结果显示BRG1蛋白（由SMARCA4编码）缺失，SMARCA4突变是基于BRG1表达缺失。除肿瘤病变和肠道异常外，胸部CT显示肺气肿征象，提示该患者可能因长期吸烟而患慢性阻塞性肺疾病(COPD)。然而，患者在COVID-19疫情期间未完成肺功能检查。由于慢性阻塞性肺病的合并症，患者在发生irAEs时更容易出现呼吸困难。这也提醒在临床环境中，面对此类患者时，需密切监测。

携带SMARCA4突变的NSCLC患者预后差，治疗选择少。ICI相关的免疫治疗可能对这类癌症患者有潜在益处，但其副作用应密切监测。尼达尼布(Nintedanib)是一种抗纤维化药物，已在irAEs治疗中显示出良好疗效，并且具有潜在的抗肿瘤作用。抗纤维化药物在肿瘤治疗中的潜在协同作用，为预后不良的相关复杂疾病开辟了新的治疗途径。

参考文献：Deng C, Deng G and Zhu X (2023) Case Report: Nintedanib for immune-related pneumonitis triggered by anti-PD-1 treatment in a patient with SMARCA4-mutant NSCLC: a case report. Front. Pharmacol. 14:1177329. doi: 10.3389/fphar.2023.1177329