林奇综合征（LS）是一种遗传性癌症易感综合征，可导致结直肠癌和非结直肠癌，如子宫内膜癌、上尿路癌、小肠癌、卵巢癌、胃癌、胆管癌和胶质母细胞瘤。虽然通常不认为肉瘤与LS相关，但越来越多的文献表明，LS患者可能发展为肉瘤。检索文献，纳入了44篇关于LS患者发展为肉瘤的研究，包括95例患者。在这些患者中，发生率最高的是MSH2胚系突变（57%），多数具有dMMR（81%）或MSI-H（77%）表型，与其他LS肿瘤类似。尽管未分化多形性肉瘤（UPS）、平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤仍是最常见的组织学亚型，但也报告了较高比例的横纹肌肉瘤（10%，尤其是多形性横纹肌肉瘤）。需要对这一亚群进行进一步研究。
研究背景
林奇综合征（LS）或遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种高外显率常染色体显性遗传性癌症易感综合征，由任一错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）致病性胚系变异或EPCAM胚系结构异常（导致MSH2甲基化）引起。通常，LS相关肿瘤分为窄谱（结直肠癌，子宫内膜癌，上尿路癌和小肠癌）和广谱（卵巢癌，胃癌，胆管癌，胶质母细胞瘤和皮肤癌）。这种风险似乎因相关MMR基因突变和性别而异，如表1所示。一些LS患者（9.2%）表现为与特定皮肤恶性肿瘤（皮脂腺肿瘤和角化棘皮瘤）发展相关的亚型，称为Muir-Torre综合征。除了位置和临床表现外，LS相关肿瘤还具有其他特征。二次MMR缺陷（突变或LOH）通常是获得性的，使相关MMR基因第二个等位基因失活（二次打击）。在LS相关肿瘤中，这种蛋白质失活导致免疫组化（IHC）中单个MMR蛋白或一对MMR蛋白（通常为hMSH2-hMSH6或hPMS2-hMLH1蛋白）表达缺失，称为d-MMR。林奇综合征相关肿瘤分子检测（作为IHC的补充）可能显示微卫星高度不稳定（MSI-H）。这首先在d-MMR/MSI-H结直肠癌中得到证实，已知这种特殊的表型可预测免疫检查点抑制剂（ICI）获益。相比之下，一些肿瘤可能具有错配修复正常（pMMR）和微卫星稳定（MSS）表型。应该注意的是，一些肿瘤可能表现出非典型特征（仅hPMS2或hMSH6缺失；dMMR/MSS；pMMR/MSI-H）。
表1. 林奇综合征相关肿瘤谱和MMR基因胚系突变发生率
Latham等人的研究表明，在泛癌种中，dMMR表型可以预测LS，在通常与林奇综合征无关的癌症（如乳腺癌和肉瘤）中，通过dMMR/MSI检测，能够将林奇综合征患者识别出来。迄今为止，肉瘤不属于窄谱或广谱LS相关肿瘤，而其他罕见的遗传性疾病，如I型神经纤维瘤病（NF1基因），先天性视网膜母细胞瘤（RB1基因），Li-Fraumeni综合征（TP53基因）等，通常与特定的组织学亚型有关。
尽管有少数关于林奇综合征患者表现为肉瘤的病例报道和小型回顾性队列研究，但缺乏该人群数据。本综述旨在对文献进行系统回顾，包括病例报道、前瞻性和回顾性队列研究，来提供林奇综合征患者肉瘤的临床和生物学数据。
研究结果
文献和患者筛选
图1展现了纳入流程。在1991年至2022年6月的文献中，44篇符合条件，共纳入95例患者，其人口统计学、组织学和遗传学信息见表2。
图1. 纳入流程
表2. 患者特征
人口统计
95例林奇综合征患者符合纳入标准，中位年龄为45岁（15-80岁）。62例患者有性别信息，35例为男性，27例为女性（男女比例为1.3：1）。49例患者有部位信息，其中26例肿瘤位于四肢（53%），12例位于躯干（24%），8例位于腹部（16%）（4例腹膜后，3例消化器官，1例骨盆），3例位于头颈部（6%）。2例横纹肌肉瘤位于非典型位置（心内和心包）。
组织学
81例患者肉瘤组织学类型可及。75例为软组织肉瘤（STS）（93%），6例为骨肉瘤（7%）。在75例STS中，最常见的亚型是未分化多形性肉瘤（UPS），有10例（12%），其次是9例平滑肌肉瘤（11%）、8例横纹肌肉瘤（10%，包括5例多形性横纹肌肉瘤、2例非特定横纹肌肉瘤和1例梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤）和8例脂肪肉瘤（10%，4例非特定、2例多形性、1 例高分化和1例黏液样脂肪肉瘤）。7例（9%）STS没有精确的解剖病理信息，被归类为“非特定肉瘤”。较少见的亚型包括血管肉瘤（N=5，包括血管肉瘤3例，内膜肉瘤1例，恶性血管外皮细胞瘤1例），血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）1例，叶状肉瘤1例。6例原发性骨肉瘤中，5例为骨肉瘤（83%），1例为软骨肉瘤。
个人和家族史
64%的患者（n = 61）除肉瘤外的癌症个人史信息可及，其中66%（n = 40）患有其他癌症。在这些患者中，98%（n=39）罹患LS相关癌症，83%（n=33）罹患结直肠癌，68%（n=27）罹患1种其他癌症（21例结直肠癌、2例皮肤肿瘤、1例膀胱癌、1例卵巢癌、1例男性乳腺癌和1例子宫内膜癌）。在罹患多种其他癌症的患者（n=13）中，92%（n=12）罹患结直肠癌。报告了不属于窄谱或广谱的癌症：4例胰腺癌，3例膀胱癌，2例前列腺癌，2例男性乳腺癌，1例肾癌和1例白血病。
40%的患者（n=38）癌症家族史信息可及，其中98%（n=37）家族史阳性，符合阿姆斯特丹I和/或II标准。在这些患者中，100%有多个亲属患有LS相关癌症，其中97%（N = 36）为结直肠癌。家族史中报告了LS经典谱以外的癌症，包括膀胱癌，女性和男性乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌和肾癌。
最后，在个人或家族史信息可及的患者中（n=61），85%（n=52）至少有一种个人或家族癌症史。
胚系突变
87例患者（67例STS，6例骨肉瘤和14例未知）有MMR基因缺陷信息（MLH1，MSH2，PMS2，MSH6基因或EPCAM基因3'缺失），其中46例患者（53%）有精确的突变命名。在有胚系突变数据的患者中，50例（57%）肉瘤（47例STM和3例骨肉瘤）患者携带MSH2胚系突变。此外，MLH1、MSH6和PMS2突变分别见于26例（30%）、6例（7%）和4例（5%）患者。1例患者携带EPCAM胚系突变。在突变信息可及的STS（N = 67）中，40例患者携带MSH2胚系突变（60%）。在骨肉瘤患者中，3例携带MLH1突变，3例携带MSH2突变。
MMR/MSI
39%的患者（N = 37）有MMR蛋白表达检测结果，其中81%（N = 30）为dMMR。大多数病例报道未报告MSI状态，30例患者（32%）有MSI数据，其中77%（N = 23）为MSI-H，23%（N = 7）为MSS。在同时具有MMR/MSI状态信息的患者（N = 22）中，82%（N = 18）两个检测结果一致，18%（N = 4）非典型（2例dMMR/MSS，1例pMMR/MSI-H，1例仅hMSH6缺失），如表3所示。
表3. MMR IHC检测和MSI检测结果
治疗
23例患者（26%）治疗方案和/或结局数据可及。其中，18例获益于手术：7例仅接受手术治疗，11例接受手术+（新）辅助放疗和/或化疗。15例患者生存数据（总生存期或无病生存期）可及。中位随访时间为17个月（范围为1至60个月）。在STS中，5例在随访期间死于疾病，10例在随访结束时（范围为6至51个月）存活：7例未出现局部复发或远处转移，1例局部复发，2例出现异时性转移。有关化疗和/或放疗敏感性的数据往往不完整或未进行监测。
在最近的研究中，一项病例报道提到了免疫检查点抑制剂 （ICI） 在这类患者中的疗效数据。一例转移性多形性横纹肌肉瘤，MSI-H，突变肿瘤负荷中等（5.6个突变每兆碱基），肿瘤细胞PD-L1表达60%，使用纳武利尤单抗（抗PD-1单抗）治疗，2个月后，达到完全缓解，并维持了1年。第二例患者接受ICI辅助治疗，但没有报告分子或结果数据。在几项研究中，患者肿瘤突变负荷（TMB）为5.6至21.3个突变每兆碱基（mut/mBase），肿瘤细胞PD-L1表达为0%至90%。
讨 论
本综述收集了林奇综合征患者肉瘤数据，据我们所知，是这方面最大的系统综述。44 篇已发表文献报告了95例林奇综合征患者肉瘤事件（89例经典林奇综合征和6例Muir-Torre亚型）。这些患者肉瘤发病年龄（中位年龄45岁）比一般人群通常的肉瘤发病年龄（STS中位年龄60岁）小，这与遗传易感因素相关其他肿瘤一致。只有1例肉瘤是辐射引起的。
与在一般人群（非LS人群）中一样，在LS患者中，STS发病率似乎高于骨肉瘤，尽管患者数量较少，需要谨慎解释这些数据。肿瘤位置与非LS人群一致，大多数肿瘤发生在四肢。与非LS肉瘤一样，最常见的STS亚型是脂肪肉瘤、未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤，但与散发性肉瘤相比比例较低（分别为25%、22%和17%）。有趣的是，本研究队列中横纹肌肉瘤（成人型多形性）比例较高（10%），而在散发性STS中，多形性横纹肌肉瘤较为罕见（通常占成人STS的<1%）。在这些横纹肌肉瘤中，63%发生在MHS2胚系突变的患者中。需要注意的是，没有报告腺泡状横纹肌肉瘤和具有特异性易位的横纹肌肉瘤。尽管骨肉瘤的数量较少（n = 6），但值得注意的是，没有报告尤文肉瘤，而本研究未限制患者年龄。
在本研究队列中，个人和家族史都与LS患者通常情况一致：亲属罹患的癌症多为结直肠癌或LS相关癌症。本研究中大多数信息可及的患者（66%）患有LS相关癌症，其中结直肠癌占比最高。
既往研究（主要为结直肠癌患者）表明，较多LS患者携带MLH1（40%）或MSH2（34-36%）胚系突变，而最近有研究也纳入了非结直肠癌（CRC）患者，NGS分析发现，LS患者MSH6 胚系突变发生率最高（29%），其次是PMS2（24%），MSH2（23%）和MLH1（22%）。这与本研究队列形成对比，本研究中，57%的肉瘤患者携带MSH2胚系杂合突变。在两个回顾性队列（N = 24，MSH2突变发生率58%；N=58，MSH2突变发生率62%）和一个前瞻性队列（N=14， MSH2突变发生率57%）中也观察到相似比例。考虑到Muir-Torre人群中，MSH2突变携带者的比例较高（42%），本研队列MSH2胚系突变患者占比较高的原因可能是存在Muir-Torre患者。应该注意的是，在本研究队列中，如果排除Muir-Torre患者，携带胚系MSH2突变的患者比例没有差异。
本综述纳入了2000年至2022年间95例LS患者肉瘤。有趣的是，纳入的患者中有一半是在过去五年中报告的，提示这一领域受到越来越多的关注。尽管在非结直肠癌/子宫内膜癌中，dMMR/MSI-H表型对林奇综合征具有预测价值，但在常规实践中，肉瘤不系统筛查dMMR/MSI-H表型，这可能导致LS肉瘤诊断不足，解释了该特定人群数据的罕见性。
在本研究队列中，7例患者具有MSS表型，携带MMR基因胚系突变。目前，MSI-PCR检测使用的是经验证的Pentaplex panel，在20世纪90年代末开发用于CRC。然而，这5个微卫星位点可能无法完美反映整体肿瘤微卫星不稳定性，特别是在CCR之外。类似地，MMR-IHC检测仅在结直肠癌、肠癌、子宫内膜癌、胃癌和食管癌以及胶质母细胞瘤中经过验证。尽管在Latham等人的研究中，对非典型LS肿瘤的敏感性为98.2%，但不建议将其常规用于其他肿瘤类型（胰腺癌、前列腺癌和肉瘤等）。迄今为止，还没有设计用于非CRC肿瘤的MSI/MMR评估方法。这可能导致肉瘤MSI检测出现假阴性结果，在Shigematsu等人的研究中，一例患者肉瘤pMMR ，而其他恶性肿瘤dMMR。
大多数患者缺乏有关生存结局和治疗结局的数据，且往往不完整。总生存期和无病生存期的分析可能受到伴有的LS相关癌症演变（死亡、复发）的影响，这些因素可能导致偏倚。LS肿瘤中常用的预后标志物能否用于LS肉瘤，缺乏可靠的数据。有研究显示，在肉瘤中，MSI-H可能与预后不良有关，应进行相关研究，帕博利珠单抗可用于治疗MSI-H实体瘤。一项研究纳入了小队列STS患者（N = 57），发现MSH2低表达与较差的OS相关（18个月 vs hMSH2表达正常的STS为68个月）。
关于ICI疗效预测标志物，dMMR肉瘤的肿瘤突变负荷（TMB）高于pMMR肉瘤（16 vs 4.6 mut/mBase），尽管dMMR肉瘤的中位TMB仍然明显低于dMMR肿瘤（28 mut/mBase）。Tlemsani等人的病例报道中，患者经纳武利尤单抗治疗达到完全缓解的原因之一可能是TPS评分相对较高（60%）。基于这些结果，以及最近FDA批准帕博利珠单抗用于治疗MSI-H或TMB-H不可切除或转移性实体瘤，在没有更好方案的情况下，免疫检查点抑制剂可能是LS患者MSI-H或TMB-H转移性肉瘤的较好治疗选择。
本研究数据需要谨慎解释，原因如下。首先，发表和纳入文献数量较少，可能存在发表文献偏倚或“抽屉效应”。其次，本综述肉瘤纳入基于林奇综合征背景，一些文献可能缺乏详细信息。第三，患者数量较少，纳入人群具有异质性，只能进行描述性陈述，不能对林奇综合征患者中肉瘤的发病率进行统计学评估。第四，肉瘤组织病理学的准确性需要在专业肉瘤中心进行校对，而大多数患者没有这类信息。最近，WHO更新了肉瘤分类。根据新分类，五例被归类为恶性纤维组织细胞瘤的患者被重新归类为未分化多形性肉瘤（UPS）。最后，肿瘤遗传数据质量具有异质性。大多数病例报道没有提及或仅部分提及有关MMR基因突变的精确数据，有51例患者数据可及（见表1）。此外，没有报告肉瘤易感性相关基因检测数据（特别是TP53基因）。只有六例患者专门提到了变异致病性（根据ACMG分类）。
虽然目前尚不认为肉瘤是LS相关肿瘤，但越来越多的文献表明，LS可能与肉瘤发生相关。本综述首次系统描述了这些肿瘤的特征，在发展为肉瘤的LS患者中，发生率最高的是MSH2胚系突变（57%），横纹肌肉瘤（10%）占比较高，且与大多数LS相关肿瘤一样，很多具有dMMR（81%）或MSI-H（77%）表型。这些探索性结果可能鼓励肿瘤专家对肉瘤进行MMR/MSI检测，尤其是对于多形性横纹肌肉瘤年轻患者。如果软组织肿瘤患者检出MSH2突变，应咨询肿瘤遗传学家。需要进一步开展前瞻性和更大队列研究，来评估与林奇综合征的相关性，并探索预后和预测标志物。
参考文献：
François P, Thibaud V, Pierre VP, Marion J, Delphine B, Frederic C, Christine C, Janick S, Rosine G, Nadim F. Special features of sarcomas developed in patients with Lynch syndrome: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Jun 8:104055. doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.104055. Epub ahead of print. PMID: 37301271.