III期肺大细胞神经内分泌癌患者检出ALK融合，一线阿来替尼治疗带来临床获益！

图1 2021-06-17、2021-08-19和2022-08-29的胸部CT对比。(A)肺部的原发病变。(B)4R区的转移性淋巴结。(C) 11R区的转移性淋巴结。

图2 超声支气管镜 (A）是4R区域的转移淋巴结（最大的淋巴结短直径为20.4×30.6mm）。(B) 是 11R区域的转移性淋巴结（最大的淋巴结短直径为12.9×21.6mm）；在其中可以看到血流信号。

在超声引导下，用21g活检针在纵隔11R区和4R区进行经纤维支气管针吸活检术。2021年6月22日，病理结果显示11R和4R淋巴结低分化癌，结合免疫表型，符合神经内分泌癌，倾向于L-LCNEC。

免疫组织化学(IHC)结果：甲状腺转录因子1(TTF-1)、细胞角蛋白-7(CK7)、AE1/AE3、神经细胞黏附分子(NCAM、CD56)、嗜铬粒蛋白A(ChrA)、突触素(Syn)阳性，以及Ki-67阳性率为40%，但NapsinA、P40和P63为阴性(图3)。临床分期为cT1cN3M0 IIIB。对患者的血浆和肿瘤标本进行了NGS多基因检测，显示棘皮微管相关蛋白样4（EML-4）（外显子13）-ALK（外显子20）融合，突变丰度分别为14.48%和15.37%，微卫星稳定（MSS），肿瘤比例评分（TPS）0%，综合阳性得分（CPS）1。

图3 纵隔淋巴结穿刺术的病理结果 (A) 组织学10×HE。

（B）B组织学40×HE。 (C) 肿瘤表达Syn 20×HE。(D) 肿瘤表达CgA 20×HE。HE，苏木精和伊红。

经过胸部肿瘤外科医生的评估，医生建议术前进行2-4个周期的新辅助化疗，并进行综合评估以确定是否可以进行手术切除。患者因个人原因拒绝化疗，2021年7月18日，根据中国临床肿瘤学会(CSCO)2020年指南，患者开始使用ALK酪氨酸激酶抑制剂阿来替尼治疗，剂量为600 mg，每日两次。经阿来替尼治疗1个月后，肺肿瘤大小由19×16×30缩小至13×11×14 mm，最大肺门及纵隔淋巴结由21 mm缩小至14 mm，上腔静脉压力也有所下降(图1)。根据实体瘤疗效评估标准(RECIST1.1)，该肿瘤反应判定为部分缓解(PR)。随后，患者每2个月接受一次检查，肿瘤继续缩小。2022年6月24日，患者做了正电子发射断层扫描(PET)-CT，仍有肿瘤残留，肿瘤大小与2022年4月28日相同。2022年8月29日，也就是阿来替尼治疗12个月后，肺部肿瘤大小已缩小到9×6 mm(与2022年4月28日胸部CT相比)，肺门和纵隔淋巴结短直径为8 mm，癌胚抗原(CEA)水平继续下降(图4)。

图4 肿瘤标志物CEA逐渐降低。CEA，癌胚抗原。

与治疗相关的不良事件包括皮疹，在服药半个月后观察到皮疹出现在病人的手、脚和四肢上。根据NCI-CTCAE5.0标准，皮疹为2~3级。患者接受了抗过敏药物氯雷他定片、皮肤护理、内服外用中药等对症治疗，1个月后皮肤开始剥离。在2021年8月复查时，患者的皮疹已基本消失，虽然部分皮肤仍有色素(图5)，但经过6个月的药物治疗，皮肤颜色已基本恢复正常。总体耐受性可接受，未观察到其他不良反应，患者能够正常生活和工作。病例的时间表如（图6）所示。

图5 治疗相关的不良皮疹。(A)手掌上出现皮疹。(B、C)对症治疗后，皮肤逐渐剥离，然后恢复正常。(D)手背出现皮疹。(E)对症治疗后皮疹消退，无色素沉着。(F)上肢出现皮疹。(G)在服药过程中，皮疹消退，但在对症治疗后仍有色素沉着。

图6 病例时间表。CT，计算机断层扫描；NGS，下一代测序；L-LCNEC，肺大细胞神经内分泌癌；NGS，下一代测序；EML4，棘皮微管相关蛋白样蛋白4；ALK，间变性淋巴瘤激酶

讨 论

L-LCNEC是一种罕见的高侵袭性肺癌，属于非小细胞肺癌的一种。Travis等人首次将其确定为肺癌的一种新亚型。2011年，世界卫生组织将L-LCNEC列为大细胞癌。在2015年与小细胞肺癌、典型类癌、不典型类癌一起被重新归类为肺部NET。大约20%的L-LCNEC有与SCLC或NSCLC混合的肿瘤成分。为了研究L-LCNEC与SCLC和NSCLC之间的生物学关系，Rekhtman等人分析了L-LCNEC和其他主要肺癌类型的基因组变化。发现L-LCNEC主要包括以下两个不同的亚群，具有不同的基因组特征：SCLC样亚型（特点是TP53+RB1共突变/缺失和其他SCLC类型改变）；NSCLC样亚型（特点是缺乏TP53+RB1共变，几乎普遍出现STK11、KRAS和KEAP1的NSCLC型突变）。

已有研究确定L-LCNEC的生物学行为和预后。一些人认为L-LCNEC具有神经内分泌特征，应该被认为是小细胞癌。到目前为止，还没有随机对照试验来检验L-LCNEC的最佳治疗方案。Derks等人进行了一项回顾性研究，发现L-LCNEC是一种像小细胞肺癌一样有高度侵袭性的肺癌，在疾病的所有阶段预后都很差。然而，L-LCNEC和SCLC之间有重要的区别。值得注意的是，在IV期，L-LCNEC患者的预后比SCLC患者更差，然而，目前用于治疗早期L-LCNEC的治疗方法与用于治疗SCLC的方法不同。有研究表明，晚期L-LCNEC治疗方案，用小细胞肺癌的铂类化疗方案客观缓解率(37-52%)高于非小细胞肺癌铂类化疗方案(12-50%)。然而，患者的反应通常是短暂的，中位无进展生存(PFS)时间为4.6-6.1个月，中位总生存(OS)时间较差为10.2-11.1个月。另一项研究显示，接受化疗的IIIB和IV期L-CNEC患者预后不良，中位PFS时间为5.2个月，OS时间为5.2个月。

L-LCNEC IHC的主要特征是表达神经内分泌相关标记物，如CD56、CgA和Syn，可作为NSCLC病理鉴别诊断的标志物。在本文中，我们报告了一个罕见的病例，患者被诊断为神经内分泌癌，很可能是大细胞神经内分泌癌。免疫组化检测的结果是，如CD56、 ChrA和Syno等神经内分泌标志物均为阳性。

酪氨酸激酶的基因突变在肺腺癌的发病机制中起着重要作用。携带ALK重排的肿瘤可以用ALK抑制剂成功治疗。ALK重排在肺腺癌中最为常见。

携带ALK重排的L-LCNEC非常罕见，目前还没有针对这种疾病进行大规模的临床试验。然而，报道称ALK阳性的肿瘤通常表达TTF-1。本例患者为TTF-1阳性(3+)，但经与本院病理科沟通，确诊患者为单纯性L-LCNEC。此外，在患者的基因检测结果中没有检测到TP53+RB1共突变，推测患者患有一种类似NSCLC样亚型。

目前，肿瘤的治疗模式比几十年更加个性化和精准化。CSCO和国家综合癌症网络发布的NSCLC指南均建议患者接受多基因检测，以明确分子分型。本文患者进行了NGS检测，检出EML4-ALK(E13：A20)重排(融合)，这是最常见的重排(融合)位点。近年来，已有多个病例报道L-LCNEC存在ALK重排。事实上，最早的两例L-LCNEC报告就报告了ALK重排。第一个案例涉及到一名43岁的女性，她从未吸烟，并在一线接受了克唑替尼的靶向治疗。经过6周的治疗，出现脑转移和皮肤转移，这表明肿瘤对克唑替尼具有耐药性。第二个病例是一名60岁的女性，她从不吸烟，也没有接受任何ALK抑制剂。此外，Hayashi等人报告了一例75岁、不吸烟的女性，被诊断为L-LCNEC合并多发性肝脏和骨转移。经过7个周期的细胞毒性药物化疗后，基因检测显示ALK重排。随后服用了阿来替尼。约1个月后，肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶(NSE)和胃泌素释放肽前体(ProGRP)降至正常范围，4个月后，肺部病变由21 mm缩小至16 mm，肝脏病变消退，患者达到PR。经过6个月的治疗，正电子发射断层扫描-CT显示病情稳定。本病例中患者处于cT1cN3M0 IIIB临床分期阶段，当时尚无手术指征。这名患者因个人原因拒绝化疗，并要求进行靶向治疗。

根据ALESIA中III期临床研究结果。2018年，中国国家药品监督管理局批准阿来替尼用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，包括作为一线治疗药物或克唑替尼治疗进展后的二线药物。由于阿来替尼一线治疗的中位PFS时间为34.8个月，CSCO指南建议将其作为ALK阳性患者的一线治疗。

在本病例中，经过阿来替尼1个月的靶向治疗后，肿瘤显著缩小，患者实现了PR。然后每两个月定期检查一次肿瘤，并继续缩小。治疗1年后，对肿瘤进行复查，维持PR状态。治疗初期出现2~3级皮疹，治疗后皮疹迅速好转，未再出现。未观察到其他不良反应，患者能够正常生活和工作。

先前的研究表明，对于晚期L-LCNEC，姑息化疗对于SCLC比NSCLC更适用。免疫治疗也被尝试用于治疗L-LCNEC。对于适合进行靶向治疗的患者，一线靶向治疗也是一个不错的选择，未来还需要更多的试验和研究，以探索L-LCNEC的最佳和合适的治疗方法。在这种情况下，遗憾的是最初没有为患者进行ALK免疫组化检测，我们将在以后改进相关的免疫组化检测。

对于具有不能切除的III期和0-1级功能状态的NSCLC患者，建议进行多学科小组讨论，根据2020年CSCO指南的一级推荐，根治性同步放化疗或度伐利尤单抗作为同期放化疗后的巩固治疗。对于IV期驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者首选靶向治疗。但对于拒绝化疗并有基因突变的III期患者来说，靶向治疗也是一个很好的选择，上述病例中，患者选择了靶向治疗，拒绝了化疗和手术，她取得了良好的疗效，没有明显的严重副作用，提高了生活质量。

参考文献：Chen D, Ma S, Sun L, Lang Y, Yang B. EML4-ALK rearrangement of lung large cell neuroendocrine carcinoma: a case report. Ann Transl Med. 2023 Jan 31;11(2):134. doi: 10.21037/atm-22-6062. Epub 2023 Jan 11. PMID: 36819595; PMCID: PMC9929752.