10月29日，君實生物發布公告稱，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批准核心產品抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗作為單藥治療既往含鉑治療過程中或治療後疾病進展的復發性、不可切除或轉移性鼻咽癌的成人患者和聯合順鉑/吉西他濱作為轉移性或復發性局部晚期鼻咽癌成人患者的一線治療。
這標誌著，特瑞普利單抗成為闖關FDA成功的首個中國自主研發和生產的創新生物藥。
作者｜王慧明
編輯｜廖穎瑤
首圖｜視覺中國
目前國內市場中，PD-（L）1已經成為一個公認的內卷賽道。
據IQVIA數據顯示，截至2023年3月底，中國市場已有16個PD-(L)1產品獲批上市，刨除4家海外藥企的產品，共有12款國內自研產品上市。與此同時，國內還有上百家企業正在涉足PD-1研發。
作為一款「廣譜抗癌藥」，曾憑藉在晚期腫瘤中的優異療效和其高昂的治療費用，被行業人士視為一個「不會賠本」的生意 ，但面對如今國內極致內卷的局面，尋求更廣闊的市場，「出海」成為了國內創新藥企的第一選擇。自2018年首個國產PD-1誕生起，在所有出征美國FDA的國產PD-1廝殺中，君實生物的特瑞普利單抗這次率先突出重圍。
2018年12月17日，首個國產PD-1抗體藥物特瑞普利單抗注射液獲批上市。/ 國家藥品監督管理局官網截圖
據悉，出色的臨床研究數據是特瑞普利單抗敲開FDA這扇大門的第一塊磚。JUPITER-02、POLARIS-02主要研究者，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授向39深呼吸透露，特瑞普利單抗在鼻咽癌的研究中，從一開始就開展後線至一線治療「全線貫穿」的臨床布局，數據來源是具有國際視野的。
除了藥物研發和生產質量過硬外，選對適應症被行業人士認為是特瑞普利單抗此次獲得的FDA的批准的關鍵因素。「選擇鼻咽癌的道理也很簡單，鼻咽癌在美國是非常罕見的瘤種，其存量患者約1萬例，每年新增患者約2000例。這使得特瑞普利單抗能夠嘗試去申報罕見病或者是突破性療法（BTD）等認證，從而加速臨床與審批的速度。」君實生物高級副總裁姚盛博士在接受39深呼吸採訪時表示，由於疾病在美國發生率低，有非常大的可能會出現沒有足量的美國患者沒納入臨床研究的情況，通過與FDA交流之後，FDA認可君實生物用美國以外的數據，即中國疊加東南亞數據來支持這一產品在美國的上市，「這就很好地解決了缺乏足夠多的美國關鍵數據這一卡脖子的問題。」
圖：視覺中國
內部人士表示，君實生物成功進入美國市場，雖然看似鼻咽癌患者數量不多，但由於潛在的超適應症使用預期，無疑給上半年營銷僅4.47億元的特瑞普利單抗注入了一針強心劑，一躍成為了未來市場預期最強的中國PD-1產品之一。
01
國產pd-1」出海「記，命運各不相同
君實生物、信達生物、恆瑞醫藥和百濟神州因獲批時間較早，被稱為「PD-1四小龍」，同時也是國內PD-（L）1產品「出海」的第一梯隊，如今君實生物打開了美國市場，後三者卻還在「出海」路上攻堅克難，命運各不相同。
在所有出征美國FDA的國產PD-1產品里，信達生物的信迪利單抗是速度最快、走在最前的一個。
但在2022年2月11日，信達生物發布公告，披露其PD-1藥物出海首戰折戟。
美國食品藥品監督管理局(FDA)腫瘤藥物諮詢委員會(ODAC)以14：1的投票結果要求信達生物補充額外的臨床試驗，以消除目前產品存在的兩大不足：臨床試驗缺乏國際多中心臨床研究和頭對頭試驗。
圖：銳景視覺
「都說不打無準備的仗」，但這次信達生物屬實比較冤，2018年，中國成為ICH管理委員會成員，臨床數據的中美兩地通行成為可能，至少在當時，「ICH國家可以接受中國數據」成為了一種業界共識，但信迪利單抗的失敗，讓大家意識到這種共識開始破產。
「信迪利單抗出海失敗除了不僅基於中國為主的臨床數據，另一個問題是選擇了非小細胞肺癌這種大適應症。」行業人士表示，不同於君實生物選擇鼻咽癌小適應症為突破口，非小細胞肺癌在患病人數最多的肺癌中占比達到80%，全球肺癌治療市場規模可以達到1000億元以上。「在美國市場裡，已上市的非小細胞藥品總數就達到30款，中國產品本來就是跟進式的，本身質量也沒有達到遠超前人的程度，想僅憑低價的優勢獲得FDA批准，屬於想得太天真了。」
僅此一役，信迪利單抗在美國的命運幾乎成了定局。
圖：站酷海洛
而百濟神州的替雷利珠單抗作為近年來獲批癌種和適應症最多的國產PD-1藥物，在國內市場中已有穩坐PD-1第一把交椅的趨勢，出色的市場表現，讓不少投資者認為替雷利珠單抗將是登陸美國市場的首選產品。
其實早在2021年9月，FDA就受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請(BLA)，並且FDA已經完成了替雷利珠單抗的現場核查，這也被很多樂觀者視為美國獲批的前奏。
然而，7月份，FDA推遲了對替雷利珠單抗在先前治療的食管鱗狀細胞癌（ESCC）中的決定。與此同時，之前的合作夥伴諾華也宣布終止之前和合作協議，在這個節點上，就十分值得玩味，讓替雷利珠單抗闖關美國PD-1市場蒙上了一層陰影。
「替雷利珠單抗選擇的是食管鱗癌(ESCC)適應症，在K藥和O藥都已經獲得了該適應症的情況下，替雷利珠單抗美國上市進度的緩慢或也在情理之中。」知情人士說道，但好消息的是，替雷利珠單抗9月份在歐洲獲批ESCC適應症，提前完成了重點國際市場的開拓。
圖：123rf
作為PD-1藥物上市早期的最大贏家，恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗無疑已經嘗到了足夠的市場紅利。不過，隨著國內PD-1市場的內卷，卡瑞利珠單抗的優勢在逐漸消失。
39深呼吸獲悉，恆瑞醫藥在10月17日完成卡瑞利珠單抗的License-out交易，將卡瑞利珠單抗與Rivoceranib（阿帕替尼 ）聯合用於治療肝細胞癌的國際化權益（除大中華區和韓國）授予美國Elevar Therapeutics公司，只是相比於聲量遠不及君實生物、百濟神州等直接競爭對手。
02
為何國產PD-1/L1都想要一張FDA的「門票」？
「我們現在出海的路肯定會有很多挑戰，但整個PD-1全球市場容量非常大，哪怕只占領2%的市場份額，就意味著10億美元的營收。」在百濟神州與諾華合作被提前終止後，總裁吳曉濱談在接受媒體採訪時直言不諱地說道。
而這也是國內創新藥企們的心聲。
有人會問為什麼中國創新藥急於「出海」？據39深呼吸了解，目前中國每年產生的新藥數量全球最多，但是創新藥的臨床試驗越來越複雜，費用越來越高昂，巨大的研發投入及銷售費用存在與中國這個「特殊」的市場結果的就是極大的內耗。
圖：銳景視覺
所謂的「特殊」就是我國的集采（醫保談判），單從價格上看，在進入醫保前，PD-1藥品在贈藥政策後，恆瑞年費11.88萬元，百濟神州10.69萬元，君實費用為10.08萬元，信達費用為28萬元。但在2020年大家都進入醫保後，一年的治療費用價格均在5萬元左右。
顯然，國內的市場已經不能滿足創新藥企的進一步擴展，因此「出海」近年來從可選項變成了必選項。此外，美國是全球第一大市場，全球的創新藥經過FDA批准，才能打開全球市場大門，登陸美國醫藥市場熱土，幾乎是全球有野心的創新藥企必經之路。
不得不說的是，目前國內的藥品安全問題備受重視，具備具備科學性、嚴謹性和公正性的FDA認證無疑能提升企業的信譽度和形象，提高產品的競爭力，反過來又能幫助藥企搶占國內市場。
圖：站酷海洛
當然，目前沒有拿到FDA一紙批文的國內創新藥企業也不需要灰心，如何往下走？中國科學院上海藥物研究所所長李佳指出，目前對國內的創新藥企來說，相比於讓「me-too」（模仿創新）的藥物「出海」，不如先「修煉內功」，重視「原始創新」的新藥研發。
如果這個中國新藥解決了一個全球其他藥物都無法解決的臨床需求，那麼不論是FDA還是全球的支付方一定都希望儘快接納這個中國新藥，這才是真正新藥的價值所在。
與此同時，我國已批准的PD-1藥物治療適應症仍相對較少，以默沙東的K藥相比，已經獲批了40多個適應症，而反觀國內的PD-1抑制劑龍頭，也才不過獲批了10個適應症。業內指出，由此可知中國PD-1抑制劑的市場依然有極大的市場空間，但藥企想要獲得這些市場，就必須在新適用症上下功夫，努力推進自身產品的藥物聯用。
圖：站酷海洛
其實，對於國內這些大型的創新藥企來說，最終獲得FDA批准也只是「誰先誰後」的時間問題，之後，如何儘早得到各國醫療機構、醫保支付體系的認可，獲得更優質的臨床療效才算成功。
面對現有的難題，或許它們比我們更清楚「風浪越大，魚越貴」的道理。