睡眠是我們生活的必需品，睡眠時間大概占據了生命的1/3，它的功能也不可小覷，比如代謝修復，以及在神經可塑性和記憶鞏固中發揮解毒和認知干預的功能，不過，這些基本都是在成年人中發現的。
同樣，對睡眠不足影響的研究通常也局限於成年之後，然而，從嬰兒到青少年時期，再到成年，睡眠的功能有清晰的發展軌跡，例如，總睡眠時間逐漸減少，與成年時期相比，發育時期睡眠的腦電圖顯示，涉及記憶與認知的過程明顯更多[1-3]。那麼，青少年時期缺少睡眠的話，會產生怎樣的影響呢？
最近的《自然·神經科學》雜誌發表了一項新的研究[4]，史丹福大學醫學院的研究人員在小鼠模型中發現，青少年時期的睡眠中斷，會降低成年後小鼠與陌生小鼠的社交意願，這與多巴胺分泌模式的改變有關。
研究人員選擇了出生後35-42天，青春期中期的小鼠，讓它們每天少睡4個小時，連續5天。這幾天的睡眠中斷（SD）沒有永久性地改變小鼠的睡眠結構，也沒有讓它們產生什麼急性應激反應。
表面上看，這只是一個小插曲，但是到了成年期（56天）後， SD小鼠和一起長大的對照組小鼠在社交行為上出現了明顯的不一致。
對照組小鼠很自然地、普普通通地就對陌生小鼠產生了好奇，積極與它們社交，但是 SD小鼠卻不是這樣，它們對陌生小鼠不怎麼感興趣，更傾向於和熟悉的小鼠貼貼。不過，在和每個小鼠每次的社交時長、總社交時長和其他各種衡量社交的參數方面，研究人員沒有發現明顯差異。也就是說， SD小鼠只是出現了社交新奇性方面的缺陷。
睡眠中斷和社交實驗設計
這種缺陷既不是由於SD的慢性壓力導致的，也不因性別不同而改變。
在青春期末尾（42-49天）的小鼠中重複實驗，也得到了同樣但稍弱的社交新奇性缺陷的結果，而在 成年期的小鼠中，SD並不會導致這種缺陷。
青少年時期的SD是否是通過影響了大腦的結構才導致了社交新奇性的缺陷呢？
研究人員把研究重心鎖定在了腹側被蓋區（VTA）的多巴胺能信號通路上，這是已知的調節社會性和社交新奇性偏好的重要通路[5,6]。
他們使用光纖光度法和Ca2+瞬態檢測方法等技術，探索了小鼠們社交時，VTA多巴胺能神經元的活性變化，結果顯示，VTA多巴胺能神經元的整體活性沒有明顯不同，但是 對照組小鼠存在一種社交新奇性依賴性的VTA激活模式，當小鼠們第一次見陌生小鼠時，神經元激活最為顯著，隨後隨接觸次數增加呈指數級下降，而這種模式在SD小鼠中不存在。
VTA多巴胺能神經元在社會行為方面的作用主要依賴於在中皮層邊緣通路的投射輸出，也就是腹側紋狀體（NAc）和前額皮質（PFC）。通過檢測NAc中的多巴胺釋放情況，他們確認， SD小鼠在遇見陌生小鼠時，沒有檢測到多巴胺的釋放，也就是說，SD小鼠和陌生小鼠接觸時無法獲得多巴胺這種大腦的獎勵信號。
將光纖放置到NAc和免疫染色（綠色）結果
多巴胺信號的傳遞與傳統的神經突觸傳遞不太一樣，是一種更加分散的信號傳遞，研究人員採取雙標記策略，檢測了從VTA多巴胺能神經元到NAc和PFC的多巴胺的傳遞。結果顯示，SD小鼠的多個信號傳遞靶點發生了變化，而且從VTA到NAc的傳遞異常加強。這表明， 青少年時期的SD可能會干擾發育過程中VTA多巴胺能神經元信號傳遞的精確化過程。
通常，VTA多巴胺能神經元在清醒狀態下高度活躍，在睡眠狀態下保持沉默，因此，研究人員猜想，青少年時期的SD可能使得VTA多巴胺能神經元活躍時間增加，被「過度使用」了。他們在小鼠中對此進行了驗證。
採取藥物誘導的方式，研究人員直接模擬了青春期小鼠連續5天SD的狀態， 與對照組相比，實驗組小鼠確實在保持了整體社交能力沒有顯著變化的前提下，喪失了社交新奇性偏好，與SD小鼠一樣。它們的VTA多巴胺能神經元信號傳遞過程的變化也是一致的。
實驗組小鼠（紅）整體社交能力沒有顯著變化（d），社交新奇性偏好喪失（e）
這些現象都論證了青春期的SD對社交新奇性偏好的影響。
一些神經發育障礙疾病患者也存在睡眠障礙和社交新奇性缺陷，例如自閉症譜系障礙（ASD）。研究人員在模擬ASD的存在Shank3突變小鼠中發現，這類小鼠和SD小鼠具有相似的社交新奇性缺陷和VTA到NAc多巴胺信號傳遞異常加強的特點。
利用輔助睡眠的藥物，研究人員發現，這可以幫助 Shank3突變小鼠恢復睡眠和社交新奇性。另一種方法是 在睡眠中斷時間內沉默VTA多巴胺能神經元，也可以起到同樣的效果。
在同期配發的評論文章[7]中，評論員指出，這項研究是建立睡眠與社會性發展之間因果關係的關鍵第一步，即青少年時期的睡眠狀態可能是一個隱藏的環境因素，塑造成年後的人格特徵，例如性格外向性的程度。儘管機制方面還不是十分明確，但這為這一領域的未來研究奠定了基礎。另外，也為在青少年時期睡眠干預治療的潛力提供了重要的觀點和證據。
參考文獻：
[2] De Vivo L, Faraguna U, Nelson A B, et al. Developmental patterns of sleep slow wave activity and synaptic density in adolescent mice[J]. Sleep, 2014, 37(4): 689-700.
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[4] Bian W J, Brewer C L, Kauer J A, et al. Adolescent sleep shapes social novelty preference in mice[J]. Nature Neuroscience, 2022: 1-12.
[5] Bariselli S, Hörnberg H, Prévost-Solié C, et al. Role of VTA dopamine neurons and neuroligin 3 in sociability traits related to nonfamiliar conspecific interaction[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 1-15.
[6] Gunaydin L A, Grosenick L, Finkelstein J C, et al. Natural neural projection dynamics underlying social behavior[J]. Cell, 2014, 157(7): 1535-1551.
[7] McHenry J A. Adolescent sleep molds adult social preferences[J]. Nature Neuroscience, 2022: 1-3.
本文作者丨應雨妍