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免疫治療，讓人類與癌症的戰爭發生了翻天覆地的變革，尤其是免疫檢查點抑制劑問世短短不到十年，就已經取得了無數成就，相信也不用奇點糕再一一描述了。
但當前接受免疫治療的患者，能真正「達到緩解、持續獲益、長期生存」的還是少數，橫亘在免疫治療面前、制約療效的敵人還有哪些呢？
6月14日， 免疫治療的先驅之一，耶魯大學醫學院陳列平教授與另外三位科學家，在《自然評論·藥物發現》（ Nature Reviews Drug Discovery ）共同發文，把目標指向了 腫瘤部位的適應性免疫耐藥（Adaptive immune resistance, AIR）。
陳列平教授等人在文章開頭就明確提出，明確腫瘤部位具體的AIR機制，應成為改善現有抗癌療法、指導未來藥物開發的關鍵焦點[1]。
那麼AIR到底是什麼呢？為何意義如此重要？接下來奇點糕就來說說這些事兒。
既然 免疫治療有激活免疫應答、殺傷癌細胞的能力，那麼癌細胞也必然會發展出各種各樣的反制手段，以適應腫瘤部位免疫微環境的變化，最終克服免疫攻擊，繼續存活和增殖，這些反制手段就被統稱為適應性免疫抵抗，即AIR。
而 第一個被證實的AIR機制，其實就是大名鼎鼎的PD-1/L1通路：癌細胞上調PD-L1表達水平，躲避以T細胞為主的免疫細胞殺傷，已經符合了AIR的定義。
不過，由於癌細胞發展出的反制手段千變萬化，不同癌種乃至同一癌種的不同患者，AIR也存在很強的異質性，比如很多腫瘤中並不能檢測到PD-1/PD-L1的表達，甚至連免疫細胞的浸潤都很有限，相應存在的AIR機制可能更加複雜或特殊。
對於AIR，有哪些是我們已經知曉的？
早在2016年陳列平教授和同事就提出，可 依據能否檢測到PD-L1表達和腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），將晚期癌症分為四類[2]，即腫瘤微環境免疫狀態（TIME）分型法：I型 - PD-L1 −/TIL −；II型 - PD-L1 +/TIL +；III型 - PD-L1 −/ TIL+；IV型 - PD-L1+/TIL −。
這張圖對TIME分型法進行了較好的匯總
陳列平教授等人在本次文章中指出，可以在TIME分型的基礎上，結合實際免疫應答狀態和AIR機制進一步細化分型，相應定義腫瘤免疫治療抵抗/耐藥的類型。
1）原發性耐藥
既有PD-L1表達又有TILs浸潤，理論上應該對PD-1/L1抑制劑有應答的II型腫瘤，如果實際治療沒能見效，就應定義為「原發性耐藥」，而IV型腫瘤雖然也有PD-L1表達，但缺少TILs浸潤，則不應屬於原發性耐藥。
不過，PD-L1表達水平的準確性，會受到取樣和檢測手段的影響，而且PD-L1表達水平本就是個動態變化的指標，因此未來可能還需要檢測其它的共刺激/共抑制分子，或是TILs中的具體組分，例如CD8+T細胞、1型輔助性T細胞、髓系來源的免疫抑制細胞（MDSCs）等等，來明確PD-1/L1抑制劑原發性耐藥的原因。
2）獲得性耐藥
在PD-1/L1抑制劑治療實現應答後，又出現復發的患者，就屬於獲得性耐藥了，目前還沒有生物標誌物能夠對此進行預測，也缺少大數據匯總此類患者的特徵，具體機制則可能與腫瘤發生的內在變化，以及JAK1/JAK2等特定突變導致的免疫相關分子功能異常有關。
3）靶點缺失耐藥
如果腫瘤微環境中不存在PD-1/PD-L1，那麼PD-1/PD-L1抑制劑就沒有了作用位點，自然會導致治療耐藥，TIME分型中的I、III、IV型腫瘤對免疫治療無應答，基本都屬於「靶點缺失耐藥」，這些患者占全部實體瘤患者的60-85%，其中I型、IV型是缺少TIL的「冷腫瘤」，III型的耐藥則可能因為T細胞功能異常，至於導致「冷腫瘤」和T細胞功能異常的原因，還需要大量的科研探索。
目前已知部分常見癌症中TIME分型各類腫瘤的占比
另外，TIME-IV型腫瘤檢出的PD-L1表達陽性，可能與特定的基因突變或染色體變異，導致癌細胞PD-L1表達水平上調有關，未來應考慮同時檢測PD-L1、PD-1表達，或檢測其它與T細胞有關的標誌物，從而避免無謂的免疫治療。
破解AIR，免疫聯合治療走到了哪一步？
基於PD-1/L1抑制劑的免疫聯合治療，是當前免疫治療臨床研究最主要的方向，根據2022年初的一份最新統計，全球近4900項PD-1/L1抑制劑臨床研究中，超過80%在探索含PD-1/L1抑制劑的聯合治療，而化療、靶向藥物或CTLA-4抑制劑是最主要的搭檔[3]，它們能否更好地破解AIR呢？
免疫聯合治療其實很早就成為了「主流」
1）聯合CTLA-4抑制劑
伊匹木單抗等CTLA-4抑制劑，治療實體瘤確實有一定的療效，而且與PD-1/L1抑制劑在理論上作用範圍互不重疊、存在協同增效性。不過聯合治療臨床研究的結果並不理想，添加CTLA-4抑制劑的生存獲益有限，而且治療相關的副作用較多，後續可以考慮先用PD-1/L1抑制劑，再用CTLA-4抑制劑的序貫治療。
2）聯合化療
不過值得注意的是，這些研究的對照組都是單用傳統化療，還沒有研究去對比免疫+化療和免疫單藥的差異，聯合治療整體的生存獲益也還比較有限。化療會不會對免疫治療的長期療效有負面影響，同樣是需要探索的。
3）聯合靶向治療
靶向治療抑制的是對癌細胞存活和增殖至關重要的信號通路，所以起效一般比較快，但癌細胞往往能找到其它代償性通路，導致靶向治療耐藥，總結起來就是見效快、持續時間短，剛好與免疫治療截然相反；而從機制上來說，靶向治療一般也不會對免疫系統產生負面影響，聯合使用就能夠互相取長補短了。
目前這種探索的成功案例，包括PD-1/L1抑制劑聯合抗血管生成類靶向藥物，用於肝癌、腎癌等實體瘤的治療，以及聯合抗HER2單抗，聯合酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向EGFR/ALK/BRAF等驅動基因突變的探索。
不過總而言之，以上三類免疫聯合治療的表現還都不盡如人意，還不能實現顯著提升療效和副作用可控的治療目標。相比於繼續聯合治療的「試錯」，深入探索腫瘤免疫微環境，尤其是AIR的相關機制，可能才是免疫治療發展的「正路」。
如何從AIR機制出發，設計未來的免疫聯合治療？
陳列平教授等人在文章中，把未來的探索方向歸為三大類：一、改變局部腫瘤免疫微環境；二、阻斷常規免疫抑制機制；三、增強T細胞介導的免疫力。
1）改變局部腫瘤免疫微環境
這類探索主要包括使用Toll樣受體（TLR）激動劑刺激樹突細胞，對腫瘤部位進行放療、局部注射溶瘤病毒等，它們激活免疫應答的機制各有不同，與PD-1/L1抑制劑的聯合使用也是當前的探索熱點。
2）阻斷常規免疫抑制機制
人體內有很多控制自身免疫、避免過度炎症反應的抑制性機制，例如由調節性T細胞、MDSCs介導的免疫抑制，它們並不一定是由癌症或炎症所導致的，但也會成為癌症的「友軍」，因此也可以作為治療目標。
但靶向這類免疫抑制機制，往往會導致較多的不良反應，此前提到的抑制CTLA-4就屬於這種情況。而且從當前臨床前研究向臨床研究的轉化來看，常規免疫抑制機制可能並不會在多數晚期癌症患者的免疫微環境中起到重要影響。
3）增強T細胞介導的免疫力
現有免疫治療起效的關鍵，就是提升效應T細胞的免疫力，但這種提升還主要局限於腫瘤局部的免疫微環境。通過癌症疫苗、共刺激分子療法等手段增強患者全身的免疫力，源源不斷地向腫瘤部位「供應」效應T細胞，同樣是一種可行的思路。而對於缺少TILs的TIME-I/IV型腫瘤，還可以直接召喚過繼性細胞療法作為「援軍」，並且針對腫瘤微環境可能的AIR機制，針對性設計強力的T細胞。
結語
總而言之，PD-1/L1抑制劑的成功，證明針對腫瘤所誘導的AIR機制進行治療是有效的。隨著對免疫微環境的分析和分類，科學家們還發現了其它複雜和高度特異性的AIR機制，但我們當前所知的，仍然只是冰山一角，繼續深耕AIR機制、探索更多治療策略，才能在未來讓更多患者從免疫治療中獲益。
參考文獻：
1.Kim T K, Vandsemb E N, Herbst R S, et al. Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2022.
2.Zhang Y, Chen L. Classification of advanced human cancers based on tumor immunity in the microenvironment (TIME) for cancer immunotherapy[J]. JAMA Oncology, 2016, 2(11): 1403-1404.
3.Upadhaya S, Neftelinov S T, Hodge J, et al. Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape[J]. Nature reviews. Drug Discovery, 2022.
本文作者丨譚碩