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據統計，2020年，全球範圍內肝癌發病率排在所有惡性腫瘤的第7位，但肝癌相關死亡率卻排在第2位，死亡率排名遠超發病率，提示肝癌的治療任重而道遠[1]。
肝細胞肝癌（HCC）是肝癌的主要類型，手術切除是重要的治療手段之一。大約40%的HCC患者在診斷時即為局部晚期 （根據中國肝癌分期標準為IIb/IIIa期），按照歐洲和美國肝癌協會標準，這一部分患者已經喪失手術切除機會。
但 在中國，對於局部晚期HCC患者，如果符合一定條件可以接受手術切除治療[2, 3]。不幸的是， 大約55%的接受手術切除+術後輔助治療的HCC患者，在術後中位22個月的時候腫瘤復發。
新輔助治療可提高多種惡性腫瘤的手術切除率，可能給原本不能切除的惡性腫瘤帶來手術的機會，這已成為醫學界共識，但在肝癌圍手術期系統性治療 （輔助治療/新輔助治療）方面，目前很少有相關研究報道。
臨床前研究發現，免疫治療聯合抗血管治療具有協同效應。IMbrave150研究發現阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗與索拉非尼單藥相比，可以改善不可切除HCC患者無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）[4]。KEYNOTE-524研究發現帕博利珠單抗聯合侖伐替尼在不可切除HCC患者中，可達到46%的客觀緩解率（ORR）[5]。
雖然免疫治療聯合抗血管治療在不可切除HCC患者中獲得了一定療效，但在可切除肝癌方面，目前僅有少數研究報道。比如納武利尤單抗聯合cabozantinib用於局部晚期可切除HCC新輔助治療，切緣陰性率達80%，主要病理緩解率（MPR）為42%。卡瑞利珠單抗目前已批准用於HCC治療，阿帕替尼在肝癌中也具有一定的療效。RESCUE研究發現，兩者聯合在晚期HCC中達到了34.4%的ORR和5.7個月的中位PFS[6]。
為進一步研究卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在可切除HCC中的的療效和安全性， 南京醫科大學第一附屬醫院夏永祥、王學浩、王平和浦立勇等領銜的研究團隊，開展了一項開放標籤、單臂、Ⅱ期臨床研究[7]。
他們發現， 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在可切除HCC新輔助治療中，展示出頗有前景的療效和可控的安全性。研究還發現樹突狀細胞浸潤可作為預測卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼新輔助治療療效和患者復發的生物標誌物，循環腫瘤DNA可作為預測病理緩解及復發的生物標誌物。對部分多病灶HCC患者，不同病灶對治療的敏感性存在差異。異常的糖代謝與不同病灶對於治療的敏感性相關。
研究者認為小劑量新輔助治療結合術後輔助治療對抑制肝癌復發有一定作用，低強度的新輔助治療後患者病灶病理反應率較低，聯合術後輔助治療對於改善該低病理反應非常必要。這一研究成果發表在著名期刊 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 上。
論文首頁截圖
在2019年12月至2022年6月期間，這個研究共招募了20名可切除HCC患者。最終只有18名患者入組研究，他們的平均年齡54.7歲，大部分為男性。根據巴塞隆納臨床肝癌分期（BCLC），5名（27.8%）患者為B期，13名（72.2%）患者為C期。
這18名患者接受了3個周期的卡瑞利珠單抗+阿帕替尼新輔助治療，完成治療後46天，17名患者接受手術治療，1名患者因腫瘤進展未進行手術。術後4周內，13名患者接受卡瑞利珠單抗+阿帕替尼輔助治療，其餘4名患者未接受輔助治療 （1名患者為肝細胞-膽管細胞混合型肝癌，2名患者未達到R0切除，1名患者因其他原因未接受輔助治療）。
研究流程圖及研究終點
研究的主要終點為MPR （定義為腫瘤切除後病理切片顯示腫瘤壞死部分達到90%–99%），次要終點為pCR （定義為腫瘤切除後病理切片顯示無任何腫瘤殘留）。
先來看療效，18名完成新輔助治療的患者中，根據RECIST1.1標準，有3名（16.7%）患者達到客觀緩解， 根據mRECIST1.1標準，有6名（33.3%）患者達到客觀緩解。在17名接受手術治療的患者中，3名（16.7%）患者達到MPR，1名（5.9%）患者達到pCR。在基線甲胎蛋白（AFP）升高的8名患者中，2名患者接受新輔助治療後，AFP水平顯著下降。
安全性方面，18名接受新輔助治療的患者被納入安全分析集，16名（88.9%）患者出現了至少一次治療相關不良事件（TRAE），最常見的TRAE依次為發熱，高血壓、乳酸脫氫酶水平升高和腹痛。3名（16.7%）患者出現了3級及以上TRAE，最常見的依次為皮疹、高血壓、藥物性肝損傷、中性粒細胞缺乏症。
13名完成全部治療的患者接受了隨訪，結果顯示 1年的RFS率為53.85%，pCR患者RFS率高於non-pCR患者，但未達統計學顯著性差異，單病灶患者RFS率高於多病灶患者，可能因為樣本量較小，P值也未達到統計學顯著性差異標準。值得一提的是，8名單病灶HCC患者中僅有2名患者出現復發，而其他研究中，未接受新輔助治療的可切除肝癌患者復發率遠高於該研究。
根據患者手術切除標本中腫瘤細胞壞死比例，將患者分為有反應組 （R組，定義為腫瘤細胞壞死比例≥50%），和無反應組 （NR組，定義為腫瘤細胞壞死比例＜50%）。通過對治療前腫瘤組織中289個免疫相關基因的轉錄數據分析，研究人員發現，R組與NR組相比，CCL13，MLANA，TNFSF9，IDO1，CD70，IL12RB2，CD19和IL4基因轉錄水平升高，而HILA-DQ1和GUSB基因的轉錄水平降低。
免疫相關基因轉錄水平和新輔助治療療效的關係
隨後，研究人員分析了腫瘤微環境免疫細胞浸潤分數，他們發現， R組免疫細胞浸潤得分更高，特別是樹突狀細胞得分顯著高於NR組，提示樹突狀細胞浸潤水平可作為HCC新輔助治療療效生物標誌物。
此外，研究人員還發現R0切除患者較R1切除患者，ctDNA陽性率明顯降低。ctDNA陽性患者RFS較ctDNA陰性的患者顯著縮短。患者 接受輔助治療後，ctDNA顯著下降患者RFS長於ctDNA沒有明顯下降患者。
根據不同病灶對新輔助治療的反應，研究人員還將腫瘤分為R病灶和NR病灶 （R病灶定義為腫瘤細胞壞死比例≥50%的腫瘤病灶。NR病灶定義為腫瘤細胞壞死比例＜50%的腫瘤病灶）。通過對R病灶和NR病灶蛋白組學進行分析，他們發現NR病灶中，PCBD1，TPI1，C1QA，FLAD1蛋白表達顯著升高，而R病灶中，FASN，TCP1，PKM蛋白表達顯著升高。通過KEGG通路富集分析發現，這些 表達改變的蛋白顯著富集到「糖酵解」和「甘露糖代謝」通路。
R病灶和NR病灶蛋白組學差異
最後，研究者認為本研究為小樣本Ⅱ期臨床研究，存在一定的局限性，且研究的隨訪時間僅1年， 研究中治療的選擇需要依據臨床經驗進行調整和改進。基於患者標本的RNA水平、DNA水平、蛋白水平等數據，初步探索了新輔助治療耐藥的原因，但是目前研究尚較表淺，需要更深入研究探索其機制。
總的來說，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在可切除HCC新輔助治療中，展示出頗有前景的療效，且安全性可控。
參考文獻:
1, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209–49.
2, Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the American association for the study of liver diseases. Hepatology 2018;68:723–50.
3, Zhou J, Sun H-C, Wang Z, et al. Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer in China (2017 edition). Liver Cancer 2018;7:235–60.
4, Qin S, Ren Z, Feng Y-H, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in the Chinese subpopulation with unresectable hepatocellular carcinoma: phase 3 randomized, open-label IMbrave150 study. Liver Cancer 2021;10:296–308.
5, Finn RS, Ikeda M, Zhu AX, et al. Phase Ib study of Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2020;38:2960–70.
6, Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a nonrandomized, open-label, phase II trial. Clin Cancer Res 2021;27:1003–11.