我願稱癌細胞為「最勵志」的謀略大師。論陰謀，瞞天過海躲避免疫監管；論陽謀，改造自身鑽營開疆拓土。
單從最具致命性的轉移過程來說，癌細胞既要穩固大本營，還要克服循環系統等重重障礙，最後才有可能在遠端器官的「惡劣環境」中存活並發展下來，可見其「城府」之深。關於癌症轉移，一直有兩個問題挑弄著科學家們的好奇心：擁有轉移能力的癌細胞需要具備何種特質？它們又是如何獲得這種能力的呢？
近日，比利時魯汶大學的Matteo Rossi團隊從代謝的角度給出了解答，他們發表在《自然》雜誌上的研究成果指出，原發性腫瘤中磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）異質性表達可以作為腫瘤侵襲性的標誌[1]。
當原發性腫瘤中PHGDH高表達時，可發揮催化功能，提高腫瘤細胞增殖能力；而異質性或低表達時，則促進整合素髮生糖基化，繼而增強腫瘤轉移和侵襲能力。
論文首頁
代謝酶PHGDH的本職工作是催化3-磷酸甘油酸轉化為絲氨酸。然而，多項研究報道，PHGDH在70%的三陰性乳腺癌（TNBC）和黑色素瘤等癌症中過度表達[2-3]，並且其催化活性對癌症增殖至關重要[4-7]。
這次，Rossi團隊研究發現，67%的乳腺癌顯示出同質的高PHGDH表達，而33%的乳腺癌則表現為異質性或低PHGDH表達。並且，同質高表達PHGDH的腫瘤分期（pT）相對更高，但有趣的是，淋巴結分期（pN）卻在異質或低表達PHGDH的腫瘤中更高。
此外，與同質高表達PHGDH的患者相比，異質或低表達PHGDH患者的中位無病生存期與無轉移生存期分別減少了約2.9倍和3.2倍。以上結果表明，異質性或低PHGDH表達是提示TNBC轉移的一個重要指標。
異質或低PHGDH表達的TNBC患者無病生存期及無轉移生存期縮短
由於緩慢循環的腫瘤細胞與癌症轉移能力相關[8]，Rossi團隊對循環腫瘤細胞內PHGDH的表達水平進行了分析，果真發現異常之處。與相應原發腫瘤內PHGDH表達相比，人源腫瘤異體移植模型（PDX）中 循環腫瘤細胞的中位PHGDH表達降低了2.5-10.7倍。
在PDX模型（BCM-3107-R2TG18）中，與原發腫瘤細胞相比，CTCs內PHGDH的相對表達量
接著，Rossi團隊證實， 早期在遠端器官安家落戶的腫瘤細胞與在循環系統中顛沛流離的同胞一樣，均會 表現出異質性或低PHGDH表達。那麼，晚期轉移瘤中的PHGDH表達還會維持異質性或低表達嗎？
答案是不會！與早期肺轉移病灶相比， 晚期肺轉移病灶中PHGDH表達顯著增加。
由此看來，腫瘤細胞玩的還是「兩副面孔」的把戲呢，調控PHGDH「過山車」式表達來完成不同階段的使命， 需要轉移時就降低PHGDH表達；一旦穩定落戶，便及時上調PHGDH表達，快速增殖以順利實現侵略者計劃。
但奇點糕就納悶了，是誰給腫瘤細胞下達降低PHGDH表達的命令的呢？
在排除缺氧、復氧、絲氨酸消耗、ATF4激活和內質網應激等微環境因素後，Rossi團隊發現，高度血管化區域中的腫瘤細胞往往表現出較低的PHGDH表達，說明 操控腫瘤細胞低表達PHGDH的幕後黑手竟是血管內皮細胞。
BCM-3107-R2TG18模型中原發腫瘤低血管化與高血管化區域內的PHGDH表達
為進一步揭示PHGDH表達缺失促進癌症轉移的機制，研究人員對TNBC患者原發性腫瘤細胞的RNA測序數據進行了基因集富集分析（GSEA）。結果表明，PHGDH蛋白低表達與整合素信號、骨橋蛋白（OPN）信號、基質金屬蛋白酶（MMP）活性、細胞外基質（ECM）降解以及上皮間質轉化（EMT）均存在相關性。
於是，Rossi團隊利用阻斷抗體抑制了整合素αvβ3功能，他們發現，與對照組4T1細胞相比，Phgdh基因沉默的4T1細胞侵襲能力明顯受損，說明 低PHGDH表達促進腫瘤細胞轉移的機制與整合素αvβ3相關。
整合素αvβ3功能被抑制後，對照組與Phgdh沉默的4T1細胞的標準侵襲面積
研究報道， 整合素αvβ3唾液酸化確實有益於腫瘤細胞遷移和侵襲 [9-11]。而唾液酸由己糖胺-唾液酸途徑產生，該途徑截胡了糖酵解過程中的6-磷酸果糖（F6P），最終將葡萄糖代謝引向了唾液酸的合成。
糖酵解及其分支代謝途徑示意圖
後續研究發現，Phgdh沉默的4T1細胞中，己糖胺-唾液酸途徑的碳通量與主要代謝產物水平明顯增加；而且，通過敲除Cmas基因抑制己糖胺-唾液酸途徑後，小鼠乳腺癌模型中肺轉移瘤數量顯著減少（P = 0.0001）。
抑制己糖胺-唾液酸途徑，對照組與Phgdh沉默的4T1小鼠模型中肺轉移瘤數量
上述結果表明， PHGDH表達降低通過己糖胺-唾液酸途徑促進整合素αvβ3唾液酸化，繼而增強了原發腫瘤的轉移與侵襲能力。
開頭提到，代謝酶PHGDH的本職工作是催化3-磷酸甘油酸合成絲氨酸，表達過多就會讓腫瘤細胞生長「嗨起來」。那麼， PHGDH又是如何啟動己糖胺-唾液酸途徑，讓腫瘤細胞動起來的呢？
這得說到PHGDH的「兼職」功能—— 穩定磷酸果糖激酶（PFK）活性。
Rossi團隊發現，代謝酶PHGDH表達減少，PFK活性也會隨之降低。但值得注意的是，這種相互作用並不依賴於PHGDH的催化功能，PHGDH過表達有或無催化活性時均能恢復PFK活性。
當PHGDH表達缺失後，糖酵解過程中的6-磷酸果糖無法被PFK代謝為1，6-二磷酸果糖（F-1,6-BP），這便會促使葡萄糖代謝轉化為合成唾液酸的己糖胺-唾液酸途徑。
PHGDH的「本職」與「兼職」功能對腫瘤增殖、播散與轉移的影響[13]
總的來說，這項創新性研究從代謝異質性的角度對腫瘤轉移和侵襲提出了重要見解，並揭示了PHGDH「過山車式」表達影響腫瘤增殖、播散與轉移的機制，為我們了解PHGDH的生物學效應開拓了一個新的領域。
原發性腫瘤中PHGDH異質性表達可作為腫瘤侵襲性的標誌，不僅強調了代謝途徑在整個癌症發展過程中的階段性效應，也為腫瘤代謝治療提供了新的研究思路。
參考文獻：
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