靶向治療和免疫治療的誕生，徹底地改變了癌症的治療範式。
經過近20餘年的發展，無論是靶向治療還是免疫治療都進入平台期。科學家和製藥企業都在想辦法取得更大的突破，給更多的癌症患者帶去更大的生存獲益。
在昨天發布的ASCO摘要集中， 處於早期研發階段的免疫治療和靶向治療進展被單列為兩個獨立的部分，每部分都有近200篇的摘要，這兩部分的重要性可見一斑。
奇點糕和TA的小夥伴們從中篩選出了8個重要的研究成果，和大家一窺靶向治療和免疫治療的發展方向。
2510——總生存時間相差近10倍！VIGex基因表達特徵有望成為免疫治療的預測性生物標誌物
VIGex是一種最初在NanoString平台上開發、通過RNA-seq驗證的 包括12個基因表達特徵（GES）的分類算法。VIGex可將腫瘤樣本分為熱、中冷（I-冷）和冷三個亞組。在之前的研究中，VIGex定義的熱亞組患者在Vall D『Hebron醫院（VH）開展的Ⅰ期ICT臨床試驗（ESMO2020）中有著更好的預後（無進展生存期）。
參與本研究的晚期實體瘤患者接受了帕博利珠單抗治療（200 mg，靜脈滴注，q3w）。研究人員使用Illumina NextSeq550平台給腫瘤基線樣本做了RNA-seq，並使用VIGex算法依據測序數據對腫瘤進行分類。在基線（B）和治療第3周期（C3）開始時，檢測患者循環腫瘤DNA（ctDNA）。腫瘤突變負荷（TMB）定義為每百萬鹼基中非同義突變的數量。PD-L1表達採用免疫組化方法進行評估。將熱亞組患者與I-冷+冷亞組患者進行比較，然後根據VIGex亞組和與B相比C3時ctDNA的變化（ΔctDNA）的組合定義了4個組。生存時間用Kaplan-Meier法計算，並建立Cox比例風險模型。
這個研究最終共納入76例患者（31名男性，45名女性），中位年齡55歲（21~81），ECOG評分0-1，其中高級別漿液性卵巢癌16例，三陰性乳腺癌12例，頭頸部癌症12例，黑色素瘤10例，其他癌症26例。帕博利珠單抗的中位治療周期為3（1~35），中位隨訪期14月（1~67），中位無進展生存期（PFS）10.9月，中位總生存期（OS）14月。治療總應答率（依據RECIST 1.1判斷）熱亞組為24%，冷亞組為10%（p=0.22）。在根據腫瘤組織學、TMB和PD-L1表達調整的多變量模型中， 熱亞組有著較高的OS（HR 0.43；95%CI 0.23-0.81；p=0.009）和PFS（HR 0.48；95%CI 0.25-0.95；p=0.036）。57例患者同時具有VIGex和ΔctDNA數據。ΔctDNA的加入進一步提高了VIGex對OS的預測性能。
不同亞組的OS
總的來說，在使用RNA-seq獨立外部數據集時， VIGex對ICT治療作用有很好的預測能力。 VIGex提供的預測信息與PD-L1和TMB無關。這個研究的數據表明，將ΔctDNA與基線VIGex分類結合可能會改進其對ICT治療作用的預測能力。
2578——不能活檢怎麼決定是否使用免疫治療？PD-L1 PET成像或能給你答案
2591——吳一龍團隊發現，攜帶ERBB2外顯子20插入的非小細胞肺癌患者或不適合使用免疫治療
免疫檢查點抑制劑（ICI）對攜帶ERBB2突變 （包括ERBB2外顯子20插入突變）的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效不佳。廣東省肺癌研究所吳一龍團隊探討了ICI治療對攜帶ERBB2 ex20ins突變和非ex20ins突變的NSCLC患者的療效和免疫特徵。
這個研究的研究對象為2016年1月至2020年12月攜帶ERBB2基因突變的晚期NSCLC患者。研究人員對ICI治療前腫瘤組織樣本進行測序。接受ICI治療的患者每3個月隨訪一次，直到2021年11月。比較ERBB2 ex20ins突變患者和非ex20ins突變患者的基因組特徵，進一步分析接受ICI治療患者的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和腫瘤免疫微環境（TIME）特徵。使用ERBB2突變NSCLC患者的兩個外部數據集進行驗證（TCGA n=23，META n=33）。
最終這個研究共納入117名患者，中位年齡59歲（24-82），男性占57.3%，IV期患者占68.4%，腺癌占93.2%，其中37人接受了隨後的ICI治療。 與非ex20ins突變的ERBB2突變患者相比，攜帶ERBB2 ex20ins突變的患者PD-L1腫瘤比例評分（TPS）相似（8.1% vs 13.2%，p=0.25），而突變數量（平均：3.0 vs 6.2 muts/person，p < 0.01）明顯更低。同樣，在TCGA隊列中，ERBB2 ex20ins患者的腫瘤突變負荷顯著較低（平均值：2.2 vs 10.3 muts/Mb，p=0.02）。
在接受ICI治療的37名患者中， 與ex20ins突變患者相比，非ex20ins突變患者有更好的PFS（mPFS：13.5月 vs 4.4月，HR：0.31，95%CI：0.14-0.71）， 更長的OS（mOS：27.5月 vs 8.1月，HR：0.47，95%CI：0.20-1.14）， 以及相對較高的持久臨床受益率（64.3% vs 34.8%，p=0.10），這些結果在Meta隊列中得到驗證 （PFS，mPFS：13.2月 vs 2.5月，HR：0.20，95%CI：0.06~0.68；OS，mOS：23.3月 vs 8.0月，HR：0.32，95%CI：0.11-0.90）。此外，儘管ex20ins突變患者的TIME特徵與非ex20ins突變患者相似，但ex20ins突變患者腫瘤間質中的CD4+T細胞密度似乎低於非ex20ins突變患者 （300.5 vs 1288.0/m㎡，p=0.08）。
總的來說， 與非ex20ins突變的患者相比，攜帶ERBB2 ex20ins突變的NSCLC患者在ICI治療下的臨床預後較差，PD-L1表達相似，突變數更低。需要進一步研究基因組和TIME特徵，以闡明ICI對攜帶ERBB2突變的肺癌患者的療效。
2608——美國究竟有多少癌症患者在使用免疫檢查點抑制劑藥物？
到2018年，已有7種免疫檢查點抑制劑（ICI）在9種癌症中獲得FDA批准，且適應證數量持續增加。有研究指出：估計2019年有36.1%至38.5%的美國癌症患者可接受ICI治療。
美國研究人員Alia Rawji等報告了在2017年或之前得到FDA批准的ICI作為一線（LOT1）/二線（LOT2）治療藥物在9種癌症患者中的使用情況。
最終，這個隊列納入了17283名符合條件的患者，他們在2018、2019年和2020年因非小細胞肺癌（4654）、黑色素瘤（705）、腎細胞癌（554）、膀胱癌（1974）、結直腸癌（4502）、肝細胞癌（673）、胃癌（1786）、頭頸部癌（1923）或霍奇金淋巴瘤（512）而進行治療。
總體而言，這些患者中有 3291人（19%）在LOT1接受了ICI治療，隨著時間的推移，使用ICI的比率增加。LOT1中ICI使用率最高的是黑色素瘤，且隨著時間的推移仍保持頭名，而非小細胞肺癌在LOT2中ICI治療使用率最高，儘管2020年的數據表明這一比例可能正在減小。 在腎癌患者中，LOT2中ICI的使用率從2018年的43%下降到2020年的15%，而LOT1 ICI的使用率在2020年增加到81%。
總的來說， ICI在一線和二線治療中的使用都隨著時間的推移而發生了變化，尤其是ICI的使用逐漸從LOT2轉變為LOT1，這與FDA最近批准的ICI用於早期治療一致。
3019——人工智慧（AI）可以從組織病理學圖像中直接識別同源重組缺陷（HRD）
同源重組缺陷（HRD）腫瘤對以鉑類為基礎的化療和多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑（PARPi）治療很敏感。除了突變的BRCA-1和BRCA-2（BRCA1/2）（原本是同源重組DNA修復途徑的關鍵成員），基因組不穩定性，包括雜合丟失、端粒等位基因失衡和基因組大片段遷移也是HRD的預測因素。
HRD檢測目前是通過測序進行的，這可能需要2-4周的時間才能得出結果，且錯誤率高，需要大量的組織，成本高昂。來自美國的研究團隊開發並測試了一個名為iPREDICT-HRD的AI平台，該平台可以通過H&E切片來預測HRD狀態。且速度快、精度高、性價比高。
使用單盲臨床樣本，驗證集中 iPREDICATE-HRD工具檢測HRD狀態的準確率為99.3%，靈敏度為100%，特異度為99%。HRD狀態的特徵塊化預測顯示了H&E切片上腫瘤內的異質性。對熱圖的視覺檢測表明，存在具有高預測HRD狀態能力的特徵塊，這比具有異質性的切面上的平均HRD評分預測效果更好。
3089- 沈琳團隊報告了KRAS G12C抑制劑JAB-21822治療晚期實體瘤的I/II期臨床數據
在中國，約4%的非小細胞肺癌（NSCLC）、1-2%的結直腸癌（CRC）和一些其他實體瘤中存在KRAS G12C突變。北京腫瘤醫院沈琳團隊在此次會議報告了JAB-21822——一種高選擇性KRAS G12C口服抑制劑的臨床試驗結果。
截至2022年1月28日，共53例患者被納入研究，接受了5個不同劑量水平的治療：200 mg qd、400 mg qd、800 mg qd、400 mg bid和400 mg tid，患者的中位年齡為62歲（39-79）。多數患者（55%）既往有≥2線的治療史。
總的來說，本次研究 未觀察到JAB-21822的劑量限制毒性。兩個與治療相關的不良事件（TRAE）是4級中性粒細胞減少症（1例在400 mg bid時，1例在400 mg tid時）。最常見的TRAE（≥10%）包括貧血（24.5%）、總膽紅素升高（20.8%）、直接膽紅素升高（15.1%）、蛋白尿（13.2%）和間接膽紅素升高（11.3%）。在qd服藥隊列中僅觀察到1級和2級TRAE。
在33例患者（非小細胞肺癌22例，結直腸癌9例，胰腺癌2例）中，至少有1次基線後腫瘤評估結果。 800 mg qd治療隊列中總有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為50%（5/10）和100%（10/10），其中4例為未確認部分緩解（PR）； 400 mg qd治療隊列中ORR和DCR分別為80%（4/5）和100%（5/5），其中2例為未確認PR。 非小細胞肺癌患者400 mg qd和800 mg qd治療的ORR和DCR分別為70%（7/10）和100%（10/10），其中5例為未確診PR。在藥代動力學方面，JAB-21822吸收迅速，平均T max 為2小時，並在C1D8單次給藥和多次給藥後達到更高的血漿濃度（C max 和AUC 0-24h ）。
目前來看，JAB-21822耐受性良好，且對攜帶KRAS G12C突變的經過多次治療的實體腫瘤患者具有令人印象深刻的初步療效。這項研究正在招募擴大階段的患者。多項基於JAB-21822的聯合試驗也在進行中。
3106——徐瑞華團隊報告了新一代泛TRK小分子抑制劑ICP-723的安全性和臨床療效
NTRK1/2/3基因改變導致的NTRK基因融合發生在各種成人和兒童癌症中，是最明確的致癌驅動因素之一。使用早期TRK抑制劑治療的NTRK融合陽性癌症患者可獲得快速和持久的反應，但易產生靶向耐藥性。
ICP-723是一種高選擇性的新一代TRK抑制劑，在臨床前研究中，ICP-723不僅顯著抑制野生型TRKA/B/C的活性，而且對耐藥突變 （例如G595R、F589L或G667C/A/S）表現出強大的活性。
中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊，在本次ASCO大會上報道了ICP-723首個人體研究中表現出的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）特徵和療效。
這是一項多中心、開放標籤的I/II期臨床試驗，包括I期劑量遞增部分和II期劑量擴展部分。在I期劑量遞增中，未達到臨床護理標準或目前沒有有效治療的晚期實體瘤患者將被納入研究。劑量遞增遵循修改後的3+3方案。
截至2022年2月11日，共有17名患者接受I期劑量遞增治療 （ICP-723使用劑量從 1 mg QD 到8 mg QD）。入選患者的中位年齡為54歲（31-69歲），ECOG表現狀態介於0-1之間 （58.8%的患者的ECOG 評分為1）。17例患者中有6例通過先前的基因檢測報告或中心實驗室基因檢測證實為NTRK基因融合陽性腫瘤。
總的來看，在6個劑量組中 未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。大多數不良事件（TRAE）可控，為1-2級。最常見的TRAE（>20%）為乏力（23.5%）、谷丙轉氨酶（ALT）升高（29.7%）、穀草轉氨酶（AST）升高（29.7%）和貧血（29.7%）；3級及其以上TRAE主要為ALT升高（5.9%）、AST升高（5.9%）、肌酸磷酸激酶（CPK）升高（11.8%）、中性粒細胞計數下降（5.9%）和疼痛（5.9%）。
ICP-723的血漿暴露量在觀察到的劑量水平上以劑量比例的方式增加。根據RECIST 1.1標準， 在6例NTRK融合患者中，總體緩解率（ORR）為66.7%（4例為部分緩解），疾病控制率（DCR）為100%。值得注意的是，一名可檢測的腦轉移患者實現了部分緩解（PR），靶腦病變從10 mm縮小到3 mm。所有達到PR的患者在治療4周後的第一次腫瘤評估中對ICP-723均有響應，並在數據截止日期保持持續響應。
總的來說，這些數據表明ICP-723對晚期實體瘤患者安全且耐受性良好。 在NTRK基因融合的各種類型腫瘤患者中，表現出令人鼓舞的臨床療效，包括顱內活動性腫瘤。在確定第二階段的劑量（RP2D）之前，第一階段的登記仍在進行中，然後將對已定義基因改變的患者進行第二階段擴增治療。
3115——中國癌症患者MET變異圖譜發布
體細胞MET癌基因的改變正在成為人類癌症治療中一個有吸引力的靶點，因此，了解MET突變的分子流行病學至關重要。雖然在美國肺癌患者中發生MET外顯子14跳躍突變（MET ex14）的可能性很高，但在中國患者中並未廣泛報道。此外，關於肺癌外其他腫瘤中MET ex14的發生率，以及所有癌症中其他臨床相關MET基因突變的研究也非常有限。
來自中國的研究人員，分析了10475例中國癌症患者16種癌症的MET ex14突變和擴增數據，包括非小細胞肺癌（NSCLC，n= 5719）、肝細胞癌（HCC，n =511）、結直腸癌（CRC，n =1779）、腎細胞癌（RCC，n =1169）、胃癌（GC，n =679）等。
總的來看， 在所有癌症患者中，有141例（1.3%）發生了MET變異，包括MET Amp（0.9%）和MET ex14（0.7%）。與西方人群（3%）相比，中國癌症患者MET變異的頻率要低得多（1.3%）。其中， MET Amp最常見於HCC（1.7%）、GC（1.3%）、NSCLC（0.7%）、RCC（0.7%）、CRC（0.2%），而MET ex14在NSCLC（0.5%）、HCC（0.3%）、CRC（0.2%）中發生率較高。與NSCLC相比，HCC中MET Amp的表達顯著增加（P =0.01），而NSCLC中MET ex14突變的發生率更高（P= 0.02）。
研究人員進一步分析了非小細胞肺癌的MET變異特徵，結果顯示，MET ex14最常見的共突變基因為TP53（48%，15/31）、KMT2B（23%，7/31）和EGFR（16%，5/31）。有趣的是，除TP53（65%，22/34）和EGFR（56%，19/34）突變外，其他基因突變在MET Amp患者中很少見。此外，與MET Amp患者相比，MET ex14突變患者的EGFR突變顯著降低（P= 0.002）。
總的來說，本研究顯示了中國人群中MET變異情況，分析顯示，MET變異發生在多種實體瘤中，表明這些患者可能從MET抑制劑中獲益。