今年2月，中國國家癌症中心最新統計數據顯示：我國每年有高達81.6萬人被確診為肺癌（占所有癌症17.9%），因肺癌死亡的有71.5萬人（占所有癌症23.8%），均居所有癌症首位[1]。
近幾十年來，靶向治療改寫了非小細胞肺癌（NSCLC）的治療範式，隨著NGS檢測技術的不斷革新，一些新的罕見突變越來越多被診斷出來。EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR exon20ins）就是其中一個。
雖然 EGFR exon20ins僅占全部NSCLC的2%，但由於發病人群基數大，每年仍有超過一萬名新發肺癌患者攜帶這個突變，尤其在 女性、非吸煙者和亞洲人中更為高發[2]。
治療肺癌的精準靶向利器EGFR-TKIs（如吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼等）對EGFR敏感突變陽性NSCLC患者效果顯著，但對EGFR exon20ins毫無辦法。究其背後原因，以上藥物分子 很難有效結合到20號外顯子編碼的結構域上，所以臨床效果甚至劣於培美曲塞+鉑類化療或化療聯合貝伐珠單抗[3]。
這就導致EGFR exon20ins患者預後和生存現狀極為觸目驚心，與EGFR敏感突變相比， 死亡風險增加了75%，疾病進展或死亡風險增加93%，五年生存率僅有8%[4]，中位生存期更是只有EGFR敏感突變類型的一半（16.5個月V.S. 33個月）。更加令人心寒的是， 在其他腫瘤領域大殺四方的免疫治療對EGFR exon20ins亦是一籌莫展，效果差強人意[5-7]。 不難看出，此類患者亟需有效的治療手段。
近日，由 北京協和醫院王孟昭，台灣大學醫學院楊志新和哈佛大學醫學院附屬Dana-Farber癌症研究院Pasi A. Jänne領銜的研究團隊，在著名期刊 Cancer Discovery 上發表重要研究成果[8]。
他們探索了 口服、強效、不可逆和選擇性的EGFR exon20ins酪氨酸激酶抑制劑——Sunvozertinib（DZD9008）的臨床活性。從這個早期研究結果來看， 總體人群客觀緩解率（ORR）為41.1%[8]。這一研究成果給EGFR exon20ins突變患者帶來新的希望。
論文首頁截圖
關注EGFR exon20ins的朋友肯定知道，美國FDA在2021年相繼批准了Mobocertinib和Amivantamab用於治療EGFR exon20ins的成人NSCLC患者。
不過臨床數據顯示： Amivantamab僅有40%的客觀緩解率[9-10]，而Mobocertinib這一數據則只有28%[11]，並且在進行Mobocertinib治療的患者中，有40%不可避免地產生3級及以上的副反應，21%產生了3級及以上的嚴重腹瀉症狀，導致不耐受而停藥[12-13]。雖說Mobocertinib和Amivantamab給EGFR exon20ins治療帶了新的曙光，但不甚理想的疾病緩解率和高發的3級及以上副反應讓EGFR exon20ins的臨床治療需求遠遠沒有得到滿足。
以奧希替尼為骨架研發的Sunvozertinib，有望給EGFR exon20ins帶來新的希望。從Sunvozertinib的臨床前實驗室數據來看：在A431細胞系中， 與野生型EFGR相比，Sunvozertinib對EGFR exon20ins的選擇性是前者的1.4-9.6倍，特別insASV/insSVD/insNPH這三種亞型則表現出2.5-3.1倍的高度選擇性[8]。
由於EGFR exon20ins突變型在發生構象改變後的蛋白結構與野生型EGFR相似，靶向藥抑制突變蛋白的同時，也可能結合併抑制正常細胞中的野生型EGFR蛋白[14]， 高選擇性可以在一定程度上避免劑量限制性毒性，降低副反應發生率。
另外，在EGFR exon20ins（ins ASV亞型）的轉基因大鼠模型上，與空白對照相比，Sunvozertinib也展現出了更好的抗腫瘤效果（**P < 0.01）。即便實驗室的數據再好，那也只是萬里長征的第一步，「是驢子是馬」終究要用臨床數據來「遛遛」。
正是基於以上臨床前研究數據，王孟昭等領銜的研究團隊發起了早期臨床研究。
在2019年7月9日-2021年4月3日研究期間，研究人員在全球25個中心（WU-KONG1研究在美國、澳大利亞、韓國和中國台灣的17個中心進行；WU-KONG2研究在中國內地的8個中心同步開展）共納入了102名EGFR或HER2 20外顯子插入突變的NSCLC患者，其中62名患者（60.8%）伴有EGFR exon20ins，既往都接受過2線及以上的治療，包括之前已使用Amivantamab治療以及基線腦轉移的患者。
在試驗人群中，每日服用一次Sunvozertinib，劑量遞增列隊的劑量範圍為50-400mg，劑量擴展列隊為200-400 mg，最佳耐受劑量為400mg。
Sunvozertinib I/II期臨床實驗設計
在這兩項正在開展的臨床研究（WU-KONG1和WU-KONG2）中，有56名攜帶EGFR exon20ins的患者被納入本次分析。
總的來看，Sunvozertinib治療劑量≥100mg/次/日對具有不同亞型的患者均有效， 總體人群客觀緩解率（ORR）為41.1%，確定客觀緩解率（C-ORR）為37.5%。特別 在基線腦轉移患者比例高達49%的300mg劑量組，ORR達48.4%，C-ORR為41.9%，疾病控制率（DCR）達90.3%，顯著優於市面上的其他EGFR TKIs療效[8]。
Sunvozertinib在56名不同劑量列隊EGFR exon20ins患者中的緩解率
值得一提的是，在一些EGFR T790M和HER2 exon20ins雙突變的患者中，Sunvozertinib也展現了初步的抗腫瘤效果，值得今後更大樣本深入研究。
Sunvozertinib在56名EGFR exon20ins患者中的臨床效果
從安全性來看，患者的整體耐受性良好，不良反應可控。其中常見不良反應是腹瀉和皮疹， 其中3級及以上不良反應為腹瀉（4.9%），沒有發生3級及以上的皮疹反應。與阿法替尼、達可替尼和Mobocertinib相比，Sunvozertinib展現出更低的因藥物相關不良事件導致永久停藥、減劑量及≥3級副反應發生率[15-16]
在藥代動力學方面，血藥濃度與劑量成呈正向依賴，且在人體中半衰期長達約50小時，每日給藥一次即可保持血藥濃度穩定，在≥100 mg的日劑量下，Sunvozertinib的谷底濃度能持續覆蓋pEGFR IC50，對患者友好，能夠提升臨床依存性。PK曲線平緩，藥物峰值和谷底濃度相差較小，有利於降低因藥物峰值濃度波動過高所引起的不良反應發生率。另外食物效應試驗結果表明：是否隨餐對藥物代謝沒有臨床意義上的影響。
基於以上數據，我們不難發現，Sunvozertinib具有良好的安全性、耐受性、PK/PD相關性和初步療效，有潛力成為一個更有效的全新靶向口服藥物，這為其進一步臨床開發提供了依據。
不過，這個研究也存在一些局限性，例如：在基線腦轉移患者中觀察到的抗腫瘤活性，評估時並沒有將顱內病變作為目標參數，而且治療腦轉移的效果可能與相同劑量的奧希替尼無顯著性差異，未來的研究將有必要來證實這一發現。另外，Sunvozertinib如果能在後續公布的PFS和OS兩個黃金指標數據上顯著優於Amivantamab和Mobocertinib，那麼順利上市並儘早造福患者才真的算是指日可待。
參考文獻：
1.GLOBOCAN2020,China.https://gco.iarc.fr/today/data/factssheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
3.Yasuda H, Ichihara E, Sakakibara-Konishi J, et al. A phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutation-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2021;162:140-146. doi:10.1016/j.lungcan.2021.10.006.
4.Girard N. WCLC 2020. Abstract MA04.07.
5.Yang G, Li J, Xu H, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study. Lung Cancer. 2020;145:186-194. doi:10.1016/j.lungcan.2020.03.014.
7.Beau-Faller M, Prim N, Ruppert AM, et al. Rare EGFR exon 18 and exon 20 mutations in non-small-cell lung cancer on 10117 patients: a multicentre observational study by the French ERMETIC-IFCT network. Ann Oncol. 2014;25(1):126-131. doi:10.1093/annonc/mdt418.
9.Sabari JK, Shu CA, Park K, Leighl N, Mitchell P, Kim S, et al. Amivantamab in post-platinum EGFR Exon 20 insertion mutant non–small cell lung cancer [abstract OA04.04]. J Thorac Oncol.2021; 16: S108.
11.Zhou C, Ramalingam S, Li B, Fang J, Kim TM, Kim S, et al. Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions: results from EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations [abstract OA04.03]. J Thorac Oncol 2021; 16: S108.
12.Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, et al. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations from a Phase I/II Trial. Cancer Discov. 2021;11(7):1688-1699. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1598.
15.Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222.
16.Cheng Y, Mok TS, Zhou X, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050). Lung Cancer. 2021;154:176-185.