走過路過，二甲雙胍的「黑料」不要錯過！打算家裡添小孩兒的也別略過！
幾十年以來，二甲雙胍都是治療2型糖尿病的首選及常用降糖藥物。便宜又好用，成為二甲雙胍的代名詞。除了降血糖之外，它在抗衰老、延壽命、抗腫瘤、控肥胖等多方面表現出的潛能，讓很多健康的年輕人都直呼「來兩片」。
不過，二甲雙胍的副作用還是不能忽視。除了較為常見的腹瀉、噁心、嘔吐等胃腸道不適，長期服用二甲雙胍還可能導致體內維生素B12缺乏等症狀。
近日，一篇發表在《內科學年鑑》期刊上的文章提示，打算做准爸爸的男性，在造小孩之前更是要謹慎服用二甲雙胍！
來自南丹麥大學的Maarten J. Wensink和他的同事們發現，男性在備孕前3個月服用二甲雙胍，與後代重大出生缺陷的風險增加40%顯著相關， 尤其是男性新生兒的生殖器缺陷[1]。
論文首頁截圖
如今，造小孩和養小孩成了不能規避而又敏感的話題。
前幾天還有個熱點討論，孕婦在孕期可不可以隨心吃？有人說，孕期沒忌口會導致新生兒出生缺陷。也有人表示，孕媽偶爾想換換口味就讓她開心地吃，怎麼能被一句「對孩子不好，你別吃了」就懟回去。
這種話題奇點糕不敢多加討論。咱還沒當過媽、也沒當過爹，咱就知道自己媽媽在懷孕時候也能吃到巨大一盆自己最愛的皮皮蝦、去玩刺激的激流勇進；雖然爸爸彈煙頭把咱的書桌椅子給燙了個大洞，但也沒有讓家裡煙霧繚繞。
當然，准媽媽的飲食、生活習慣、身心健康、用藥等會對受精卵或胎兒造成影響，這確實不可否認。但造小孩畢竟得「兩個巴掌才能拍得響」，有研究表明，精子並不只是提高活力游過去、提供個DNA就完事了，還有潛在的非遺傳性貢獻[2]。大家總是盯著孕媽該幹啥、吃啥，是不是也要多給准爸爸們點兒關愛呢？
由於精原細胞要想成長為真正有擔當、干大事的精子，大概需要90天的培訓時間。所以通常講，打算造小孩的男性得 提前3個月就開始「養精蓄銳」[3]。
而 隨著肥胖和糖尿病在育齡人群中越來越多見，作為這塊領域的「頂流」藥物，在備孕前期服用二甲雙胍會有啥特殊的副作用也逐漸被重視起來。去年有個70人的小型隊列研究發現，二甲雙胍會降低男性的血清睪酮水平[4]；也有部分動物實驗表明，二甲雙胍可以破壞雄性生殖器官的發育[5,6]。
那麼，對於想生小孩的男性朋友們來說，到底還能不能安心吃二甲雙胍了啊？
除了新生兒的出生狀況，研究者們還收集這些父母的受教育程度、用藥等信息，以分析男性在備孕前三個月時，服用二甲雙胍對後代出生缺陷的影響。
統計結果顯示，與不使用任何降糖藥物相比，備孕前期服用二甲雙胍的男性，其後代為男孩的比例降低（51.4% vs 49.4%，P=0.073）。
在對父親年齡等多因素進行調整後，研究者們發現， 與不使用任何降糖藥物相比，男性在備孕前3個月時服用二甲雙胍，與後代出生缺陷（≥1種）風險提高40%顯著相關（aOR 1.40，95%CI 1.08-1.82；P= 0.012）。
具體來看，出現的出生缺陷包括生殖器、消化道、四肢、泌尿道和心臟缺陷等。其中， 男性服用二甲雙胍與其後代生殖器官缺陷風險增加2.4倍顯著相關（aOR 3.39，95%CI 1.82–6.30），且在這項隊列中， 出現生殖器官缺陷的後代全部為男孩（n=13）。
男性在備孕前期服用不同降糖藥物時，後代出生缺陷的風險
（Insulins：胰島素；Metformin：二甲雙胍；Sulfonylureas：磺醯脲類藥物）
正在服用二甲雙胍的男性朋友們也不用慌，只要不是卡在精子發育的這個關口吃就沒事兒。 在備孕前3個月的這個時期前後1年，服用二甲雙胍並不會增加後代出生缺陷風險。
另外，研究者們還 根據同父的兄弟姐妹的出生情況進行對比。結果發現，確實不是老父親的鍋，是藥的問題。 對於同一位男性來講，只要在準備生育時不吃二甲雙胍，其後代的出生缺陷風險就沒有增加。
值得一提的是， 男性在備孕前3個月使用胰島素與其後代出生缺陷風險無關。服用磺醯脲類藥物，其後代出生缺陷風險則有增加34%的趨勢，但不具有統計學意義（aOR 1.34，95%CI 0.94-1.92；P=0.107）。
這些結果都指向一條結論，那就是影響後代出生缺陷的因素正是服用二甲雙胍，而不是糖尿病或是准爸爸的其他個人體質問題。
總體結果
（Time frame analysis：不同時期吃藥時的風險；Sibling analysis：同一父親吃or不吃藥時的風險）
總體來說，Maarten J. Wensink和他的同事們發現，男性在備孕前3個月服用二甲雙胍，與後代出生缺陷的風險增加40%顯著相關。
不過，這只是相關領域的初步試探，需要進一步證實的事兒還有很多。比如說，此次研究中缺乏男性服用二甲雙胍藥量的數據， 不同劑量的影響會有何差別還無法定論。而關於二甲雙胍到底是如何影響精子的， 機制也尚未明了。
這項研究還奪得許多其他科學家們的關注。他們強調， 是否建議男性在備孕前停用二甲雙胍，目前還不能斷然決策。而 正在服用二甲雙胍的男性朋友們，如果打算造小孩的話也不要私自突然停藥！換藥等事情還需謹遵醫生的囑託[7,8]。
參考文獻：
[5]P. Tartarin, et al, Metformin exposure affects human and mouse fetal testicular cells, Human Reproduction, Volume 27, Issue 11, November 2012, Pages 3304–3314, https://doi.org/10.1093/humrep/des264
[7]https://www.science.org/content/article/rare-genital-defects-seen-sons-men-taking-major-diabetes-drug
本文作者 | 張艾迪