凡是對護膚感興趣的人，這幾年可能都聽過煙醯胺核苷（NR）的大名，因為它是維生素B3的衍生物，不僅可以祛黃、抗衰、抗氧化，還是美白界的扛把子，經常會被添加在一些化妝品護膚品裡面。
不過除了護膚，近些年NR還被發現具有神經保護劑的作用，或可以用於治療如痴呆症、帕金森病等神經退行性疾病。那麼，NR神奇的護腦功能究竟是商業吹捧，還是確有其事？
近日，來自挪威霍克蘭德大學附屬醫院及卑爾根大學的Charalampos Tzoulis團隊在《細胞·代謝》上發表重要研究成果[1]。 他們在首個I期臨床試驗中發現口服煙醯胺核苷（NR）可顯著提高帕金森病患者大腦中煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD）的水平，改變腦代謝，降低受試者血清和腦脊液中炎性細胞因子的水平，從而改善病人的臨床症狀。
論文首頁截圖
帕金森病在全球65歲以上人群中的發病率已高達1%~2%[2]。而目前針對帕金森病的治療方法都是「治標不治本」，僅可以緩解部分症狀，對多巴胺神經元的死亡和疾病整體進展並沒有實質性改變[3]。儘管有幾個候選的神經保護療法顯示出不錯的臨床前結果，但這些療法一到臨床試驗就失效了。
當前，越來越多的證據表明，提高細胞中NAD的水平可能會對衰老和神經退行性病變產生神經保護作用[4]。
NAD作為氧化還原反應的重要輔助因子，可在氧化(NAD+)和還原(NADH)兩種狀態之間進行可逆轉換，從而參與多種重要的生理活動，如調控線粒體呼吸、參與DNA修復[5]。此外，NAD+是組蛋白和其他蛋白質脫醯反應的重要底物。這些反應以高速率消耗著NAD+，機體需要通過NAD的生物合成來不斷補充。而NAD水平已被證明會隨著年齡的增長而下降，因此， NAD缺乏可能推動了年齡相關疾病的發展[6]。
有研究報道，在多種神經退行性動物模型中，通過補充NR來補充NAD或者通過限制熱量來增強NADH / NAD +的比率具有神經保護作用[7]。加強NAD補充可能有助於改善帕金森病發病機制中涉及的幾個主要過程，包括線粒體呼吸功能障礙、神經炎症、表觀基因組失調、以及神經元DNA損傷[8]。
但是補充NR是否會像其它的神經療法一樣終止於臨床試驗？以及帕金森病患者對NR是否具有良好的耐受性？
首先，Tzoulis團隊給其中一半患者每天口服1000mg NR，而另一半患者則口服等量安慰劑，30天後，採用同位素磷31-磁共振波譜分析（31P-MRS）評估和定量患者大腦中多種磷酸化代謝物含量，發現 NAD/ATP-α的比率在NR組中要顯著高於安慰劑組。
31P-MRS檢測顯示NAD含量在NR組中要顯著高於安慰劑組
在個體水平上，大腦NAD應答是不均勻的，13例患者中有10例顯示增加，其中9例增量超過基線水平的10%。由於這種不均性增加了治療效果異質性的可能性，Tzoulis團隊將這10例腦NAD水平明顯增加的患者定義為一個亞組——MRS應答者，以此對下游神經代謝和臨床評估進行分層分析。
通過新版世界運動障礙學會-帕金森病綜合評量表（MDS-UPDRS），Tzoulis團隊評估患者的臨床得分，發現 相比於安慰劑組，NR治療後確實會在一定程度上改善患者的臨床症狀。同時研究人員通過評價不良事件發生頻率和嚴重程度、生命體徵變化等指標，發現NR在所研究人群中的安全性和耐受性均良好。
通過MDS-UPDRS評估患者服用NR或安慰劑後的臨床得分
接著，Tzoulis團隊利用氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描技術（FDG-PET）檢測口服NR是否影響患者的腦代謝水平。檢測結果顯示，帕金森病患者腦中與NR相關的代謝模式（NRRP）在尾狀核和殼核兩側明顯減少，並延伸到鄰近的蒼白球和丘腦。
口服NR後，NRRP評分明顯上調，並且NRRP的變化與PET記錄的UPDRS運動評分顯著相關（r =0.59, p = 0.026）。 NRRP增加最多的NR受試者，他們的運動評分改善是最大的。
FDG-PET檢測口服NR對患者腦代謝的影響
同時，研究人員對受試者腦脊液、骨骼肌和外周血單核細胞進行了代謝組學分析， 腦脊液和肌肉組織中均檢測出了大量煙醯胺代謝相關物質的顯著變化，如NAD+、NADH、煙醯胺單核苷酸（NMN）、煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAAD）、甲基煙醯胺（Me-Nam）、n -甲基-2-吡啶酮-5-羧醯胺（Me-2-PY）等。外周血單核細胞中的代謝變化雖不廣泛，但也發現了NAAD和Me-Nam的增加。
此外，為了調查NR治療對基因表達的影響，Tzoulis團隊又進一步對所有受試者的肌肉組織和外周血單核細胞進行了RNA-seq分析來評估NR組與安慰劑組之間的差異。
在肌肉組織中，口服NR後58個基因表達顯著上調，包括與氧化損傷相關的轉錄因子KLF2，與NADD降解相關的基因PARP15，以及與線粒體翻譯和呼吸復合體組裝相關的基因FARS2、TMEM242等。基因集富集分析顯示，NR誘導上調的生物過程主要包括蛋白酶體功能、RNA轉運和穩定性。
在外周血單核細胞中，共有13個基因與補充NR顯著相關，包括參與溶酶體生物發生和運輸的基因BLOC1S2。功能富集分析顯示多種生物過程顯著上調，如核糖體，蛋白酶體，溶酶體和線粒體（氧化磷酸化）途徑。
考慮到線粒體功能障礙和炎症與帕金森病的病理學非常相關，Tzoulis團隊試圖確定患者血清和腦脊液中相關生物標誌物的變化。研究人員評估了與線粒體功能障礙相關的基因FGF21和GDF15，以及35種炎性細胞因子的水平。檢測結果顯示， 血清中GDF15水平顯著下降，幾種常見的炎症細胞因子（如MIP-1β、IL-7）在血清和腦脊液中均減少。
以上，Tzoulis團隊的研究結果表明每天口服NR可以提高腦內NAD的水平，改變腦代謝，降低腦脊液及血清中的炎性因子水平，是一種有效的神經保護療法。
不過，考慮到本試驗的樣本量相對較小，受試者觀察時間短，MDS-UPDRS評分個體間差異大，因此，觀察到的腦NAD水平升高帶來的臨床改善趨勢應謹慎解釋，只有II期試驗才能提供決定性的臨床證據。
參考文獻：
[1] Brakedal, B., Do¨ lle, C., Riemer, F., Ma,Y., ...and Tzoulis, C. (2022). The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. Cell Metabolism. 34, 396–407.
[2] Gooch, C.L., Pracht, E., and Borenstein, A.R. (2017). The burden of neurological disease in the United States: a summary report and call to action. Ann. Neurol. 81, 479–484.
[3] Bloem, B.R., Okun, M.S., and Klein, C. (2021). Parkinson’s disease. Lancet 397, 2284–2303.
[4] Lautrup, S., Sinclair, D.A., Mattson, M.P., and Fang, E.F. (2019). NAD+ in brain aging and neurodegenerative disorders. Cell Metab. 30, 630–655.
[5] Katsyuba, E., Romani, M., Hofer, D., and Auwerx, J. (2020). NAD+ homeostasis in health and disease. Nat. Metab. 2, 9–31.
[6] Johnson, S., and Imai, S.-I. (2018). NAD+ biosynthesis, aging, and disease. F1000Res. 7, 132.
[8] Gonzalez-Hunt, C.P., and Sanders, L.H. (2021). DNA damage and repair in Parkinson’s disease: recent advances and new opportunities. J. Neurosci. Res. 99, 180–189.